grant writing

A typical hypothesis driven grant in bio-med field.

Hypothesis:

Hypothesis in a grant is a big question whose answer can raise more interesting and meaningful question.  The answer to a hypothesis should not be “yes” or “no”.  A good hypothesis should be a key question in a field and worth of study for many years.  A hypothesis should not be answered by a single grant.

Specific Aims

Usually specific aim is the most difficult part of a grant.  A specific aim is a specific question, whose answer is important to the hypothesis.  Or you can regard a specific aim as a solid step toward your hypothesis.  Aim 1 to Aim 2 (to Aim 3) should have a logic flow.  Aim 1 should contribute to Specific Aim 2, but Aim 2 should not depend on the completion of Aim 1.

Experimental design

Definitive experiment: each experiment must answer a specific question clearly.

Control group is more important than experimental group.  Positive ctrl, negative ctrl, technical ctrl and other control should be considered.

Multiple approaches should be applied to answer a question.  For example, if you want to show that protein A binds to protein B and induce downstream effect, genetic approach, biochemical approach, pharmacological approach and others should considered.

Rescue experiment: try to use rescue experiment for each question.

Alternative Approaches

Always consider what if a technique or experiment does not work, for technical or biological reasons.

 

I will put down more when they come up to my mind.

旧瓶新酒

我在以前的一篇短文<我看中医中药>里说, 医学研究的根本目的是治愈疾病, 而不是提供看上去很酷却不能解决问题的概念或者产品. 随着生物医学研究的深入, 更多的疾病机理被揭示, 同时基于这些机理, 新的疗法和药物被成功的研究出来. 以癌症为例, 随着人们对癌症的认识逐步深入, Gleevec, tarciva这些通过抑制某些蛋白而杀死癌细胞的药物被研制并且广泛应用. 基于这些药的治疗通常称为靶向治疗(targeted therapy). 而靶向治疗所面对的敌人是非常复杂的.

 

我只能简短地提一下癌症的复杂性. (1) 癌症不是单一疾病, 而是一大类疾病的总称, 不同的癌症区别非常大, 即使是某一个小的分类, 比如肺的腺癌, 在不同病人身上也有很大不同. (2) 正常细胞转变为癌细胞之后, 整个细胞的生长机制都会有变化, 而不仅仅是一些蛋白表达量的变化. (3) 肿瘤不是单一细胞组织, 同一个肿瘤内的不同的细胞对药物的敏感性差别很大. (4) 肿瘤即使被手术成功切除, 剩余的正常组织有很高的复发率, 因为那些组织已经开始癌变了. 科学家和医生已经认识到癌症的复杂性, 但是大量的从事基础研究的科学家仍然小看了这样的复杂性. 相对于癌症的复杂程度, 人们对癌症的生物学还是知之甚少. 在这样一个背景下来回顾和评价癌症治疗可能更有意义.

 

早期的癌症化疗, 大体上是基于肿瘤的代谢高于正常组织这一特点, 所以选择性很差, 毒性很强, 因此才有”即使化疗成功, 半条命也没了”这样的说法. 现在广泛应用的靶向治疗, 大体上基于癌细胞的一些蛋白表达量异于正常细胞的表达量,抑制某一种在癌细胞里过量表达的蛋白, 比如EGFR, VEGFR, sHh, 等等. 各大药厂也在进行类似的研究, 基本模式是: 又生物学研究找到一个合理的药物靶点(drugable target), 通常是在癌细胞里过量表达的某个蛋白, 再根据这个蛋白的结构设计小分子化合物来一直这个蛋白, 通过细胞和动物实验筛选出有效的先导化合物(lead coumpond), 如果一切顺利, 就进行临床试验; 如果临床试验表现出这个化合物有效并且毒副作用可以接受, 这个化合物就可以作为药物上市了. 这样的研究模式对于一些机理不太复杂的疾病通常是可行的; 但对于癌症, 由于上一段提到的复杂性, 有很高的失败率. 除了疗效以外, 药物的毒性也是临床试验失败的主要原因之一.

 

我把上述的针对癌症的药物研发的思路成为还原论的方法. 还原论在一定程度上是有效的, 因为多数大问题的解决都必须分解成很多小问题. 但是还原论的方法并不是解决问题的唯一方法, 针对某一些蛋白来设计药物的的方法, 也不一定就是最好的研究思路. 在癌症治疗和预防上, 另外一些研究思路成功的例子也不少. 我要提两个例子.

 

一个例子就是我上一篇短文<A successful trial of cancer chemoprevention>里提到的, 低剂量的Difluoromethylornithine(二氟甲基鸟氨酸)和Sulindac(舒林酸)组合可以使肠癌的高危人群(比如手术切除过肠癌的病人)复发的比例大大降低. 在这个例子里面, 这两种药都不是用新方法研究出来的药, 他们也不是特异性的针对某个蛋白的药; 这两种药单独使用没有明显疗效. 在这种情况下, 低剂量的组合用药对防治肠癌复发能有如此显著效果, 说明这也是一种合理的研究思路. 要说明的是, 这个组合用药和低剂量并不是运气, 在临床试验之前有大量的动物实验为基础, 同时还有以前这两种药单独使用的大量的临床数据. 以此为基础, 加上研究者的努力, 这样一个在癌症的化学预防(cancer chemoprevention)领域有里程碑意义的工作就完成了.

 

另外一个例子是一个还未成功的例子. CDDO(2-cyano-3,12-dioxoolean-1,9-dien-28-oic-acid)及其衍生物正在作为一种抗癌药进行广泛测试, 包括临床二期实验. CDDO及其衍生物是Michael Sporn根据oleanolic acid (齐墩果酸, 天然化合物)的结构设计的. 在设计的时候, Michael Sporn并不知道CDDO能否特异性的抑制某一类蛋白(现在也不知道), 只是根据齐墩果酸的特点和一些我所不知道的信息设计的(希望我在离开这里以前能向他请教一二). 在广泛的动物实验和临床试验中, CDDO及其衍生物表现出很好的疗效和比较低的毒性. 按照当前的思路, 如果不知道机理就没法设计药物, CDDO及其衍生物可能根本不会问世. 虽然还没有最后成功, CDDO也是一个很好的例子—-还原论的研究方法不是唯一的手段. 多说两句Michael Sporn, 这个很有性格的老头今年75岁了, 还是全职的教授, 每天都来上班; 他是癌症化学预防(chemoprevention)的奠基人之一, 也是TGF-β信号通路的发现者之一. 这两个成就已经足够让他功成名就了. CDDO及其衍生物的研究是后来Michael Sporn的研究重点, 他想对癌症的治疗做一些直接的贡献. 对于这样一个有性格的老头, 我还是很佩服的.

 

从上面两个例子可以看出来, 不论是新的疗法(利用现有药物), 还是研发新药, 多种思路是必须的. 更重要的是, 组合和优化用药是临床研究者的责任, 或者更广泛地说, 是translational research(我不知道中文怎么翻译)的目的, 因为这种组合和优化用药不是盲目的, 而是基于基础研究数据.

 

同样, 我在过去的短文里经常提及药物组合治疗(combination therapy)和tailared therapy, 就是因为单一药物的治疗常常不能令人满意. 而药厂因为利益的原因, 经常不愿意支持组合治疗和tailared therapy, 所以发展这些治疗策略的任务就落在医生和科学家肩上了. 我跟两种科学家都有很多交流. 医生, 尤其是临床医生, 和基础生物学家之间的思维方式的差别, 其实跟化学家和生物学家之间的差别一样大, 几乎像在说两种语言, translational research因此得名. 同样, 制药工业和学术界包括医学界, 代表不同的利益, 长期以来形成了不同的研究思路和策略; 有没有什么办法, 像translational research这样, 让两者为了相同的目标(治愈疾病)更好的互相促进?

A successful trial of cancer chemoprevention

—- drug combination against recurrence of colorectal adenomas

Until now there have not been many examples of cancer chemoprevention.  The most famous chemoprevention might be the use of tamoxophin for breast cancer prevention.  Here I would like to discuss another newly published landmark of cancer chemoprevention: Difluoromethylornithine Plus Sulindac for the Prevention of Sporadic Colorectal Adenomas: A Randomized Placebo-Controlled, Double-Blind Trial, Cancer Prevention Research, 2008, 1:32-38. This work was published in the very first issue of this new AACR journal for a good start.  This study presents landmark advance beyond the chemoprevention community to the whole clinical and basic cancer research community.  The concepts conveyed by this study will set a stage for future cancer chemoprevention.

Let me briefly introduce the background of colorectal adenoma.  Colorectal cancer is the second most common cause of cancer death in America after lung cancer.  Adenoma is the precursor of colorectal cancer.  Currently early detection and diagnosis can find adenomas by sigmoidoscopy or colonoscopy.  If detected, adenomas can be surgically removed.  If the adenomas were not removed, it will develop to malignant colorectal cancer.  Patients with removal of adenomas are in high risk of recurrence since they are more likely to have adenomas than those who never had adenomas.  Generally, recurrence is one of the major targets of cancer chemoprevention.

This clinical trial recruited patients with a history of colorectal adenomas resected within last 5 years and were thus at high risk for recurrence.  These patients were randomized into treatment or placebo group for 3 years.  Overall, the incidence of adenoma recurrence were greatly reduces, from 41% in the placebo group to 12% in the treatment group.  Only one patient in the treated group was found to have multiple adenomas, compared with 17 patients in the placebo group.  The lack of significant toxic side effects of the combination is extremely important.  The authors deliberately selected the lowest possible effective dose of both drugs.

With their global and nonreductionistic orientation, the authors focused on two processes that have long been known to involve in carcinogenesis: excessive polyamine synthesis and enhanced inflammation.  They did not seek to study these two processes in over-simplified, reductionistic terms, but tried to combine these two unfashionable but time tested drugs to control these processes.  The drug selection and dose selection are based on in depth investigation on clinic and animal studies.  Current anti-cancer drug discovery has tried to target those fashionable proteins, but the progress is still not satisfactory.  One reason is the reductionistic thought.  Cancer is not a single disease so target single protein or process may not be sufficient.  Also, even same cancer, such as pulmonary adenocarcinoma, is different in different patients.  This is why combination therapy and tailored therapy are necessary and everything should be able to translate into clinical improvement (translational research).

There are a few reasons that we think this is a landmark of chemoprevention trial.

(1)     The drug combination did not have obvious toxicity.  Some previous chemoprevention trials failed because of the drug toxicity.  In this trial only very slight adverse effect was observed.  The low dose of both drugs may be the reason of low toxicity.  The low dose came from several in-depth animal studies.

(2)     Neither Difluoromethylornithine (DFMO) nor Sulindac is effective anti-cancer reagent.  However, combination achieved clinical benefit in those high-risk patients, which provide a novel thought to cancer chemoprevention.

(3)     Unlike those recently discovered or marketed anti-cancer drugs, neither DFMO nor Sulindac is specific targeted reagents, which means they don’t target a specific protein, while the clinical outcome are significant.

(4)     The animal study of both drugs drug provided a solid knowledge on dose selection, which tells us the important role of good animal study in cancer research.  Also, good animal models are critical the successful animal study.

As a member of chemoprevention community, I regard this successful trial as a landmark of cancer chemoprevention. However, it is still far from its widely clinical application. One reason is that pharmaceutical industrials are less likely to market these two drugs because the pattern expired long ago.

This exciting new study devoted to prevention of cancer provided a new perspective in this field and reached a milestone.  Now we have a new standard of excellence as our goal. The bar is higher.

Difluoromethylornithine Plus Sulindac for the Prevention of Sporadic Colorectal Adenomas: A Randomized Placebo-Controlled, Double-Blind Trial,  Cancer Prev Res 2008 1: 32-38

Student Invited Speaker

    As I mentioned last time, I nominated Dr. Douglas R. Lowy as the annual students invited speaker for our department.  I finally won the vote (after some stories).       

    Today he came to our department to give a talk and had dinner with our graduate student.  As the nominator I felt great honor and a litter nervous.  He is a very decent people, talking in the similar way as my mentor.  His talk covered the biology of human papilloma virus (HPV), mouse model testing of the vaccine and clinical trial, representing a typical and outstanding translation cancer research.  I always think it much more important to prevent or cure a disease than to discover some singaling pathway, regardless how what kind of journal this work was published.  But I don’t want to write too much about his contribution here since you can google.

During the lunch and dinner he raised some very good points, which I would like to share with you (some are my own thought).

1. It is hard for a single professor, especially young scientists, to do real translational research, partly because of the limited recourses every professor can obtain.  The pharmaceutical industrial plays a key role in discovering the right drug, conducting clinical trial and commercializing the therapy (without commercialization no therapy can be widely used).  In Dr. Lowy’s case, NIH holds the patent of HPV vaccines (Dr. Lowy made them), but Merck and GSK are actually the key player to produce and widely distribute the vaccines.
2. The tenure track system in NCI.  In general, the tenure system at NCI and at universities is similar, but there are some key differences: (1) new PIs are protected for 6 year.  In the 4^th year there will be the first on-site visit from an external committee to evaluate the PI but the PI is rarely fired by this visit.  The decision will be made upon the second on-site visit 1.5 years later.  New PIs do not compete with each other and NCI try to help them go through this process.  (2) PIs in NCI do not write grants, which means they have more time focusing on research.  (3) No lab has more than 7 people including the PI. So by this policy PIs don’t move away from research.  I think it is important to get into a more “protective” institution in my early career and focus more on science instead of politics.
3. For many reasons I don’t think doing a postdoc and then trying to compete for a faculty position in the USA is promising, although I am confident about my knowledge and ability.  The reality in USA is too tough: abnormal competition and annoying visa/green card issue.  I saw so many outstanding Chinese young scientists struggling in their postdoc position and I can feel their pain, not because the low pay but because they don’t have a career.  The current system is abusing them.  I may leave this country for a better career. 
4. 顺便说一下, Dr. Lowy报告以前, 我负责向听众介绍. 我发现我上台说那么几分钟介绍辞还真装得人模狗样的.

Effect of human papillomavirus 16/18 L1 viruslike particle vaccine among young women with preexisting infection: a randomized trial.

JAMA. 2007 Aug 15;298(7):743-53.

An unbelievable [4+2] Cycloaddition

In the latest issue Angewandte Chemie, K.C. Nicolaou Lab published a communication titled “Synthesis of the sporolide Ring Framework through a Cascade Sequence Involving an Intramolecular [4+2] Cycloaddition Reaction of an o-Quinone.

The [4+2] cycloaddition in this paper is really a crazy idea if anyone proposed it, however, they made it. Usually an organic chemist would not think this reaction could work. So I guess this is the beauty of organic synthesis: a crazy idea can come true by your clever hand.

A Good Example of Outstanding Translational Research

 

    As I wrote before, our department has a good tradition to have a “students invited speaker” each year. Usually graduate students nominate scientists and vote. Then the department will invite the winner if his/her schedule permits. This year I nominated Dr. Douglas R. Lowy, a great scientist and physician. Although my nomination did not win the vote (partly because my nomination competed with Nobel Prize winner) I still think it necessary to introduce this scientist and his team to you.

In April the 2007 Dorothy P. Landon-AACR Prize for Translational Cancer Research is awarded to the team of Douglas R. Lowy, M.D., and John T. Schiller, Ph.D., for translational research leading to the development of the human papillomavirus vaccine. The team identifyed the role of human papilloma virus (HPV) in carcinogenesis and helped the development of the HPV vaccine. Both Douglas R. Lowy and John T. Schiller uniquely involved with both the fundamental and the clinical aspects of this work.

I happened to attend AACR annual meeting this year in Los Angelos and I was lucky to listen to the presentation. This might be one of the reasons I nominated them. When people talk about biomedical science many people, especially graduate students, tend to focus only on basic science research, while the primary goal of biomedical research is to cure disease and improve human health. These two scientists make great contribution to both basic and clinical research, helping development of the PHV vaccine, which will lead to dramatic decrease of women cervical cancer. My personal opinion is that the cure or prevention of a human disease is as important, or even more sometimes, as a discovery in basic science, such as uncovering a mechanism.

I hope through my introduction, you can see how important translational research is and why we need it. You can also see my own opinion on evaluation of science.

 

The description of their contribution.

The study of papillomavirus virons was limited by the inability to efficiently propagate the viruses in cell culture. Drs. Lowy and Schiller demonstrated that the L1 major capsid protein of the papilloma virus could self-assemble into virus-like particles (VLP) that were capable of inducing high titer neutralizing antibodies, a finding which they felt suggested that L1 VLPs could be used as both a serological test and a vaccine against HPV infection. These initial observations were refined in HPV16 with the demonstration that the use of L1 from lesions which had not progressed to carcinoma was necessary for efficient VPL assembly. Drs. Lowy and Schiller used these observations to develop an ELISA using HPV16 VLPs which was capable of identifying women with current or past HPV infection, and could also be used to monitor the immune response to VLP vaccination.

Drs. Lowy and Schiller subsequently demonstrated in animal models that vaccination with VLPs provided protection against papillomavirus infection. These findings were translated to humans in a randomized dose-escalation trial to examine the safety and immunogenicity of an HPV16 L1 vaccine that demonstrated that the vaccine was both safe and highly immunogenic. Subsequent trials demonstrating the safety and efficacy of a multivalent L1 VLP vaccine have led to the clinical availability of an FDA-approved vaccine.

In addition to advancing the translational science of the HPV vaccine, Drs. Lowy and Schiller have engaged in the public health debate surrounding its application, which I will discuss later.

Medicine Residents Have Unsatisfactory level of Biostatistics

In the latest issue of JAMA, the Journal of the American Medical Association, an article reported a survey on 277 of 367 residents (75.5%) in 11 residency programs to evaluate their understanding of biostatistics and interpretation of research results. The conclusion is disappointing:” Most residents in this study lacked the knowledge in biostatistics needed to interpret many of the results in published clinical research. Residency programs should include more effective biostatistics training in their curricula to successfully prepare residents for this important lifelong learning skill.”

When I read this article I was also disappointed because medicine residents are usually considered to have high quality of sciense background. Current physicians are required to practice evidence-based medicine (EBM), so they have to read evidence-based summaries or evidence-based practice guidelines, which contain the conclusion given in the form of biostatistics results. Their poor understanding of biostatistics represents a pressing need to enforce the biostatistics education in medical school as well as in residency program.

Here I quote some paragraphs if you want to know some detail.

 

Introduction: Physicians must keep current with clinical information to practice evidence-based medicine (EBM). In doing so, most prefer to seek evidence-based summaries, which give the clinical bottom line,1 or evidence-based practice guidelines.1–3 Resources that maintain these information summaries, however, currently include a limited number of common conditions.4 Thus, to answer many of their clinical questions, physicians need to access reports of original research. This requires the reader to critically appraise the design, conduct, and analysis of each study and subsequently interpret the results.

Context  Physicians depend on the medical literature to keep current with clinical information. Little is known about residents’ ability to understand statistical methods or how to appropriately interpret research outcomes.

Objective:  To evaluate residents’ understanding of biostatistics and interpretation of research results.

Survey Development: We developed an instrument to reflect the statistical methods and results most commonly represented in contemporary research studies (Appendix). Thus, we reviewed all 239 original articles published from January to March of 2005 in each issue of 6 general medical journals (American Journal of Medicine, Annals of Internal Medicine, BMJ, JAMA, Lancet, and New England Journal of Medicine) and summarized the frequency of statistical methods described (Table 1). From this review, we developed questions that focused on identifying and interpreting the results of the most frequently occurring simple statistical methods (eg, 2, t test, analysis of variance) and multivariate analyses (eg, Cox proportional hazards regression, multiple logistic regression).

Design, Setting, and Participants:  Multiprogram cross-sectional survey of internal medicine residents.

Main Outcome: Measure  Percentage of questions correct on a biostatistics/study design multiple-choice knowledge test.

Results:  The survey was completed by 277 of 367 residents (75.5%) in 11 residency programs. The overall mean percentage correct on statistical knowledge and interpretation of results was 41.4% (95% confidence interval [CI], 39.7%-43.3%) vs 71.5% (95% CI, 57.5%-85.5%) for fellows and general medicine faculty with research training (P < .001). Higher scores in residents were associated with additional advanced degrees (50.0% [95% CI, 44.5%-55.5%] vs 40.1% [95% CI, 38.3%-42.0%]; P < .001); prior biostatistics training (45.2% [95% CI, 42.7%-47.8%] vs 37.9% [95% CI, 35.4%-40.3%]; P = .001); enrollment in a university-based training program (43.0% [95% CI, 41.0%-45.1%] vs 36.3% [95% CI, 32.6%-40.0%]; P = .002); and male sex (44.0% [95% CI, 41.4%-46.7%] vs 38.8% [95% CI, 36.4%-41.1%]; P = .004). On individual knowledge questions, 81.6% correctly interpreted a relative risk. Residents were less likely to know how to interpret an adjusted odds ratio from a multivariate regression analysis (37.4%) or the results of a Kaplan-Meier analysis (10.5%). Seventy-five percent indicated they did not understand all of the statistics they encountered in journal articles, but 95% felt it was important to understand these concepts to be an intelligent reader of the literature.

Conclusions:  Most residents in this study lacked the knowledge in biostatistics needed to interpret many of the results in published clinical research. Residency programs should include more effective biostatistics training in their curricula to successfully prepare residents for this important lifelong learning skill.  

The Beauty of Organic Synthesis

    Why is organic synthesis so fasinating that many talented people devote their life to it? One of the reasons is that organic synthesis, however it is developed as science, is still partly art. A great artist is usually gifted, so synthetic organic chemists always want to tell people they are gifted and actually some of them are.

    One of the key questions in organic reaction is selectivity: chemoselectivity, regioselectivity and stereoselectivity. For high chemoselectivity and regioselectivity, protecting groups are usually applied. However, gifted synthetic organic chemists are always able to achieve high selectivity without protecting group, which is the beauty of organic chemistry. Phil Baran, an associate professor in the Scripps Research Institutetitled “Total synthesis of marine natural products without using protecting groups” demonstrate the beauty of organic chemistry: you can always do better job.

    Total synthesis of marine natural products without using protecting groups, Phil S. Baran, Thomas J. Maimone & Jeremy M. Richter, Nature, 2007, Vol.446, 404-408,

An Example of Good Science Promoting Cancer Drug Discovery

A paper just published yesterday titled “Structures of Lung Cancer-Derived EGFR Mutants and Inhibitor Complexes: Mechanism of Activation and Insights into Differential Inhibitor Sensitivity” is an example of good science can contribute and promote lung cancer therapy.

It is known that somatic mutant EGFR (activating mutation) and its amplification is a cause of non-small cell lung cancer (NSCLC). Currently there are two types of drugs targeting EGFR to treat NSCLC. One type is small molecular kinase domain inhibitors including Gefitinib (Iressa®), Erlotinib (Tarceva®), etc. and another type is humanized antibody binding to extracellular domain of EGFR, including Cetuximab (Erbitux®). Despite current therapy, lung cancer is still a deadly disease with high mortality rate. Obviously the above drugs are not perfect molecules targeting mutant EGFR.

Based on current condition there is a pressing need for development of novel EGFR targeting molecules. The paper I recommended here clearly showed the crystal structure of several mutant EGFR frequently found in clinical lung cancer. The authors also illustrated EGFR-drug co-crystal structure showing the binding situation of different drugs and proposed mechanism that is responsible for structure and activity relationship.

The contribution of this paper is not the neat crystal structure work, it also provided clear rationale for next novel drug development.

I always emphasize that basic should and can contribute to cure diseases, and this paper give us a good example.

Structures of Lung Cancer-Derived EGFR Mutants and Inhibitor Complexes: Mechanism of Activation and Insights into Differential Inhibitor Sensitivity.   Cancer Cell, Vol 11, 2007, 217-227. Cai-Hong Yun, Titus J. Boggon, Yiqun Li, Michele S. Woo, Heidi Greulich, Matthew Meyerson, and Michael J. Eck

目标导向或是技术导向

前一阵子跟老板聊天的时候, 我把做生物医学研究的课题组分成三类, 目标导向, 技术导向和两者混合.目标导向的研究, 即以某个疾病, 某个信号传导通路或者某个机理为目标的研究, 比如“role of EGFR in non-small cell lung cacer”或者“structure and function of G-protein coupled receptor and its role in cardiovascular disease”. 这一类的课题组以揭示机理或者发展疗法为最终目标, 并不致力于发展某个技术. 技术导向的研究一般以发展某种在生物医学里有用的技术为主, 通常并不局限在某个具体的生物医学对象. 比如“MRI in diagnosis of disease”或者“Developing new techniques for single-molecule detection and bio-sensing”. 还有就是两者混合的, 既致力于某个机理或者疾病的研究, 同时又发展某种技术.

大多数学术界的生物医学研究者属于目标导向的, 他们通常是生物出身, 看重对机理的阐明; 而很多非生物专业出身的研究者, 常常是技术导向的, 或者混合的, 因为技术正是他们所擅长的. 正如我在以前的评论里说的, 不同专业之间必然会产生偏见; 以我所见, 很多目标导向的研究者认为技术导向的研究不是主流. 当时庄晓薇在Cell上发表文章的时候, 我看了一些人的评论, 觉得研究某种技术没有那么大的贡献. 其实这是一种误解, 或者偏见. 从生命科学发展的历史来看, 生命科学还处于揭示事实的阶段, 不像物理学, 化学或者工程, 可以创造新的东西; 生命科学自身很难产生新的技术, 而生命科学的发展事实上是被不断的技术进步推动的, 这个推动力, 来自其它学科, 数学, 物理, 化学, 材料, 工程等等.

我可是算是化学出身的吧, 过去的化学训练使我对技术比较敏感(自认为的), 也喜欢看看技术的发展. 我觉得在生命科学研究里, 如果能发展并且精通某种技术, 同时选择一个生物医学的目标, 这样的课题组会比较有竞争力.

欢迎发表评论.

我对中兴大学CELL文章造假的评论

不知道各位是否听说过最近的台湾中兴大学在CELL上的论文作假并撤回的事. 这件事已经过去好几个月了, 我在本文后面放上了mitbbs上sanger总结的事件过程回放, 略有修改, 有兴趣的可以去看看. 在我看来这件事非常简单, 就是这篇CELL文章里面的电泳照片不是原始的, 而是用软件copy + paste的; 这种事实简单的造假文章居然引发这么多的争吵, 而争吵中反应出很严重的学术道德教育的缺陷.  

什么是作假

在这个事件的争论中, 有些台湾的学生坚持这样一种观点: 只要实验结果可以被重复, 即使发表的数据做了”过度美化”也是没关系的, 而且还有不少人这么认为. 常识是: 只要发表的文章里有假造的数据, 即使结论是正确的, 即使同样的实验可以被重复, 也是造假, 应该被追究.  

学术道德教育

我看了很多台湾学生的回帖争论, 虽然其中有很多感情上的原因, 但是我觉得学术道德教育还差很多(台湾和大陆), 在美国的学生好一些. 我不是说他们不知道什么是学术道德, 而是在具体问题上不清楚. 我在国内读研的时候, 根本没有系统性的学过学术道德的东西.

 

我以前的帖子里说过, 学术界需要对公众和政府证明这些钱被正确地使用, 所以要严厉对待诸如造假地人. 对于个人来说, 应该要明白, 在发表文章的时候玩些小把戏不是长远之计—-出来混, 迟早要还的.

 

过程回放:
 
11.16 yuuli在MITBBS上首次发问怀疑中兴CELL造假, 尤其是Figure2C. 最初的发现者,据yuuli本人陈述,是其实验室的俄国同行.随后该文被大量转载,引发激烈讨论
11.17 MITBBS上anoia, SMTH上stray发文确认该文造假, 台湾ptt论坛上则是支持中兴的声音为主流
11.17 motif质疑该组在JBC上的文章(http://www.jbc.org/cgi/reprint/M605177200v1)  Figure1B也有问题
11.18 schiwann发文确定JBC图有假, 同时质疑Figure6也存在作假嫌疑
11.18 tataat对该组在J Gen Virol上的文章(87,1357-67,2006)的数据也表示怀疑
11.19 面对ptt, MITBBS上的反诘,anoia公布完整的质疑图档
11.21 CELL编辑部屏蔽该文大图,所有到本文的连接全部转去siencedirect
11.21 台湾大学guyspy用色阶调整确认质疑
11.21 anoia确认JBC中Figure1存在造假
11.21 ptt上lnalna刊出联系作者张邦彦的回信, 责难大陆的道德教育.造假讨论由此被推向极致.其后,大量大陆留学生给CELL编辑部写信打电话要求对该文进行调查
11.22 anoia公布保存所有可疑大图于capa.zoto.com
11.22 CELL第一作者dennishsien发文表示自己正在服兵役中,无法详细澄清造假传闻,但是对所有数据图片"问心无愧"
11.22 中兴JBC第一作者的回复被刊出, 认为灰度块来自文件压缩所致
11.23 anoia质疑JBC作者关于"文件压缩"说, 双方有私下接触. anoia其后宣布台湾中兴大学提供的所谓原图是经过严重contrast拉过的,仍然无法解释Figure 1中灰度块的问题.
12.03 中兴JBC作者Kuei-Min Chung承认他在图片转换过程中曾经进行过"美观化"修改
12.13 ScienceNow Daily News 宣布中兴方面决定收回他们发于CELL的论文,并转述中兴大学校长的话说:这是一件不幸的事(unfortunate case), 今后在全校的道德教 育中学校将以此作为一个严肃的教训 (the university will take this as a serious lesson for ethics education at all the colleges in the future.)
12.14 MITBBS和SMTH上对这个消息反映平淡,认为这是一场没有胜者的斗争("triumph without glory"),海峡两岸都受到了伤害. 另外大家对JBC调查结果的关注, 以及对anoia的感谢和祝贺也是大家回复的一个主轴
12.14 中兴方面在ptt上回复撤稿消息,并公布部分中兴与CELL编辑部的通信内容.他们坚持该文没有造假,是可以重复的(repeatable),撤稿是因为受质疑最多Figure2C"不幸"遗失的缘故,并再次质疑"大陆打压台湾"的动机

 

Role of the Sigma Factor in Transcription Initiation in the Absence of Core RNA Polymerase

Cell, Vol 127, 317-327, 20 October 2006

Hsin-Hsien Hsu, Kuei-Min Chung, Tsung-Ching Chen, and Ban-Yang Chang,

Institute of Biochemistry, National Chung-Hsing University, Taichung 40227, Taiwan, Republic of China

下面的图是其中一张, 可以看出copy and paste

Mouse Lung Cancer Cell Line Made

It took me more than a year to generate 2 mouse lung cancer cell lines from the transgenic mouse lines lung tumor in our lab. It is really a technical challenge for me since no one in our lab has the experience of primary cell culture and making cell lines. Now I can proudly tell people that we obtained these cell lines.

Personally speaking, making these cell lines is not that hard, we just need to be patient and optimize the culture condition. Neither my boss and nor I am not easy to be discouraged. When one month ago there was a serious contamination destroyed almost half of the cells I thought this batch of cell might not survive, but finally I got the cell lines. I still feel I am lucky because I tried less than 15 tumors.

I was really proud to tell people of the newly made cell lines in my Research In Progress presentation.

Work hard and be patient.

Personalized cancer chemotherapy and chemoprevention

This week Waun Ki Hong from MD Anderson came to give a lecture.  According to my boss, he is an international leader in cancer chemotherapy and chemoprevention.  Waun Ki Hong launched a project Biomarker integrated Approaches of Targeted Therapy of Lung Cancer Elimination (BATTLE). This project aims to identify the biomarkers (EGFR, K-Ras, RXR, etc) of cancer patients and select different therapy strategy based on different biomarkers profile. For example if the lung cancer patient has mutant EGFR overexpression but no other important biomarkers, this patient should be treated with anti-EGFR therapy, such as Erlotinib or Cetuximab after surgery, with or without combination of VEGF inhibitor; if the patient has mutant EGFR overexpression and RXR overexpression this patient should be treated with a combination of anti-EGFR therapy and rexinoids.

 

I like his project, which is basically a tailored therapy.  We should treat cancer patient based on their biomarker profiles, which is a step further to personalized medicine.  Due to the complexity of human cancer I don’t believe a single therapeutic strategy can cure the disease. Some pharmaceutical companies don’t like the concept of tailored therapy because they hope to have a single “magic drug” that can treat a certain disease.  Again, most diseases are a complexity of different situations it is not possible to creat a “magic drug”.

Just some thought of the cancer chemotherapy and chemoprevention. Any comments are welcome. Since not many people accept the concept of “cancer chemoprevention” I think it necessary to introduce chemoprevention to you.

自我性别认同和性取向

近来聊起同性恋的话题, 觉得好像很多人对于”性别认同”和”性取向”不太分得清楚, 在此就说说.

 

自我性别认同: 指对自己的性别的认可, 比如认为自己是男性, 女性或者其它非传统观点的性别. 人对自我性别的认同很大程度上是在胚胎发育的某个阶段决定的, 在比较小的程度上可以被后天教育逆转(请注意我是说逆转而非影响), 这就是大多数变性人进行变性的出发点, 因为他们对自己性别的认同跟他们生理的性别不同.

性取向: 指性欲的对象是异性, 同性, 双性或者其它(比如事物). 性取向的决定因素很复杂, 有基因上的因素, 有胚胎发育的影响, 也有后天的影响. 令人惊奇的是, 动物的性行为是如此多种多样, 除了承担繁衍后代的人物, 动物的性行为也在很大程度上基于快感和性欲本身; 而动物基本上没有”道德”约束, 其同性和双性的性行为也没有受到约束, 基本上很常见; 甚至个体在性行为中同时扮演雌雄双性的情况也不罕见. 所以, 有的时候在界定”正常”和”异常”要很谨慎. 有兴趣的可以看看Discovery的节目.

 

需要澄清的是, 自我性别认同和性取向是相对独立的, 或者说, 人对自身性别的认同跟其性取向是两件事. 一个男性, 可以因为自己认为自己是女性而去变性, 但他/她的性取向却不一定会随之改变. 如果要从一个更广泛的角度来看, 福柯(Michel Foucault)的<性史>(Histoire de la sexualité)是不错的参考书.

 

我发现很多人对上述这些都很模糊, 而且喜欢在模糊的情况下做判断(judgement), 所以有必要罗嗦两句. 这于美国一直争论的同性恋婚姻是否合法化的问题, 实在是很难在这么短的篇幅说清楚, 以后再说吧.

癌症研究的基础和临床

很长时间以来, 我一直听到这样的观点: 癌症的基础研究和临床研究脱节, 化疗和放疗的毒性还是如此之大. 其实我承认癌症的基础和临床研究确实有点脱节, 但是并不是想象的那么严重. 很重要的一个因素是药物研发的周期很长, 现在临床上可以使用的药, 可能是基于十多年前的基础研究的成果.

 

就化疗来看, 十年前的药物对肿瘤细胞和正常细胞的选择性很差, 这是有其机理决定的, 因为它们大都是基于肿瘤细胞代谢和分裂很快这个事实的. 但是现在应用的很多抗癌药, 比如erlotinib (tarceva), 基于更合理的作用机理. 其实这十多年来抗癌药的发展已经进步了很多, 乳腺癌的死亡率已经降低了很多.

 

我在”丁香园”的肿瘤版看了很多帖子, 里面发帖的大都是国内医学院的学生, 我感觉他们对临床比较熟, 但是对怎么做好的科学研究还很欠缺, 对基础科学的理解也很欠缺, 这个欠缺是因为他们没有好的指导(他们的老板就不知道怎么做真正的研究), 而不是没有足够的经费(当然经费也是一个问题). 另一方面, 我看到一些美国的研究生, 他们也在做癌症的研究, 很多人比较偏基础, 对癌症的临床缺乏认识, 这是很遗憾的事情, 因为癌症研究的最终目标是治愈疾病, 而不是发现某个蛋白或者基因; 如果对这个最终目标缺乏认识, 那么选择正确的研究方向可能会有点问题, 最终会使整个基础研究的方向有点偏差.

 

所以我觉得translational research还是比较合适的, 就是说, 要避免研究方向脱节.

一点想法, 随便说说.

Points I learned from my boss in qualifier grant writing.

I was really busy on my research project and qualify exam (writing a NIH grant). Here are what I learned form my boss.

1.       Design definitive experiments that can answer important questions

2.       Design experiments to disprove your hypothesis instead of prove it. If you tried different means to disprove your hypothesis and failed, you are proving it.

3.       Less experiments but more control. Control is usually important than experiment itself.

4.       Rescue experiments

5.       Think more rigorously.

人们相信的世界和真实的世界

…you young scientists should stick to your data instead of authority; 400 years ago people (Bruno) were executed only because he insisted that the earth moved around the sun.

—-几个月前系里的一位老教授以此作为那节课的结束语.

 

前一阵子, 有人说, 假如大爆炸理论是正确的, 你真的能接受我们存在的宇宙是由一次大爆炸产生的吗? 难道你不认为由神创造这个宇宙更有人情味更容易接受吗? 或者说, 你真的能接受我们存在的宇宙是由那些最简单的粒子经过漫长的时间形成的吗?

 

很高兴有人问这个问题, 因为问题的答案比问题本身更更有意义. 关键的问题在于, 我们不能根据我们的好恶去描述一个真实存在的世界.

 

很早以前, 大家都觉得地是平面的, 一直延伸到远方; 也有认为地面是圆的, 比如毕达哥拉斯和亚里斯多得. 后来随着航海的发展, 人们逐渐发现我们居住在一个”球”上, 尤其是1519年麦哲伦（Megellan）首次环球旅行直接告诉世界地球是圆的. 从最初人们认为地面是平面到现在普遍接受的地球, 大概有好几千年吧. 另一方面, 古代的人都认为太阳, 月亮和其它星星都是绕着地球转的, 人类居住在宇宙的中心. 与麦哲伦同时期的哥白尼（Nicolaus Copernic）提出了日心说, 将人类从太阳系中心搬到边缘. 可是哥白尼一直不能出版他的著作, 在1543年去世. 布鲁诺发展了哥白尼的日心说, 认为太阳也不是宇宙的中心, 被宗教裁判所烧死. 后来伽利略又推广日心说, 以至教皇保罗五世下达了著名的“1616年禁令”，禁止他以口头的或文字的形式保持、传授或捍卫日心说. 1633年因此入狱. 直到1757教廷宣布解除对哥白尼《天体运行论》的禁令；1882年承认了日心学说—-其实我个人觉得他们承认不承认无所谓, 人们对世界人探索永远不会停止.

 

看来人们接受地球是圆的没有那么多阻碍, 而接受地球不是宇宙中心却困难重重: 哥白尼的学说被禁止传播, 布鲁诺被烧死, 康帕内拉被长期打入死牢, 伽利略入狱. 现在看来, 教廷不断被迫承认事实, 比如承认地球不是宇宙中心, 教皇保罗二世承认进化是事实(我实在不明白为什么还有那么多人根据圣经说进化不是事实), 等等.

 

回到一开始的问题, 你能接受现在的宇宙是最初大爆炸的产物(如果是真的)吗? 或者说, 难道这个世界确实由那些最基本的粒子慢慢演化而来的吗? 我觉得问题的根本是: 你能不能接受真实的世界, 能不能接受非人类中心的思想. 过去之所以有地心说和神创论, 除了缺乏科学探索以外, 人类中心的思想是重要原因. 后来的宇宙观和进化论在很大程度上把人来从中心搬开了. 每个人都可以接受或者拒绝任何理论或者思想(在心里), 但是他/她总得面对事实.

Think Deeply

These days I have had some posts on 丁香园bbs, which is for BioMed ppl. In the discussion I feel that many graduate student does not have a scientific way for their research. Also I am working on my qualification, which is to write a NIH grant (pretend that you are going to submit to NIH). When discussing the grant with my boss, he always said: think more deeply.

 

Some posts on 丁香园bbs are lack of scientific point although ther were writen by graduate students or physicians. When we talk about science and all science follows similar way of DOING it. So it is good that we propose and discuss any idea specifically and deeply. Why do we want to do this project, not only because I think it interesting but it has potential application or implication on what; What is a good hypothesis? A good hypothesis is to which the answer is more interesting and important than the hypothesis itself and the answer could raise more questions. How will we conduct this project? what if the hypothesis is proven wrong? Any backup plan?

 

Think deeply and more deeply, think as a scientist.

 

我看中医中药

中国人大都看过中医, 吃过中药, 而我从来没有学过中医, 在这里讲中医中药的问题好像有点班门弄斧的感觉. 不过没关系, 欢迎拍砖, 砖头多了可以盖房子.

 我相信中医中药吗

我当然相信中医, 因为有无数成功治疗的病例让我相信; 如果我得了像偏瘫或者半身不遂这样的病, 我肯定会求助于中医和针灸. 但我又不太相信, 就像大部分人在生病的时候不会首选看中医一样, 因为我觉得很多中药方剂太不明确.

中医中药需要现代化吗

中医和中药当然需要现代化, 更需要正确的研究和发展方法. 我所认为的现代化, 不是用西医的理论来解释中医, 而是用比较科学和严格的方法来发展中医和中药.

中医和西医的比较

好像很多人觉得中医和西医是截然不同的东西, 甚至有人说中医就根本不应该用现代科学的那一套来研究. 我觉得这是误解.

在我看来, 中医和西医在本质上是差不多的: 它们都是从实践中来的, 都是以治愈疾病为目的, 不同的是它们的理论基础和治疗方法(中药和西药). 从这一点来说, 中医和西医应该遵循相似的研究方法和发展方法; 而理论基础和治疗方法并不是决定性的东西. 打个比方, 如果你发现有一种石头磨成粉吃下去能治好乙肝, 而且毒副作用很小, 就算你对作用机理和药物成分一无所知也没有关系, 你照样可以得到无数大奖. 所以我希望听到的是:”大量的临床数据表明这种中药对这几种头痛很有效”, 而不是:”根据什么书上的什么理论和几千年的实践, 这种中药对各种头痛都很有效”. 比如Tegasrod Maleate (Zelnorm)被FDA批准用于严重的女性便秘(IBS-C)的短期治疗, 不是因为药厂知道它的作用机理或者符合什么理论, 而是临床实验的结果表明它只对这种情况有效.

基本上所有的医学都是遵循科学的方法的, 而且必须如此, 因为只有治好病才是最终和唯一的检验方法. 在这一点上不存在中医和西医的区别.

中医中药的问题何在?

第一, 中药需要标准化, 至少要有: 适应症, 副作用和不良反应, 禁忌

比如某种感冒药, 成分里面既有对乙酰氨基酚和扑而敏, 也有其它中药成分, 我最希望看到的是这样的临床实验: A组, 只吃对乙酰氨基酚和扑而敏(与该感冒药同样剂量), B组, 只吃中药成分, C组, 吃这种感冒药, 然后比较这三组感冒患者的反应, 并以这个临床实验的数据为基础来推广这种药.

从市场上来看, 为什么现在西药主导了市场, 并不是这些西药有多好, 或者它们的作用机理很清楚, 而是 (1)这些西药在上市前进行了严格的临床实验, 对于其适应症, 毒副作用等等有明确的数据; (2) 西药是处于一个开放的体系, 不存在什么祖传秘方的问题, 也不一定要符合什么理论(有一些要的机理至今不知道, 但并不妨碍其临床应用), 什么人都可以进行实验.

中药的标准化, 并不一定要弄清每个成分及其作用, 而是要建立一套类似与西药的严格的临床数据的收集统计体系, 明确那些药方对哪些病症有用, 同时明确毒副作用.

另外, 我经常听到这样的观点: 不是中药不好, 而是缺乏好的中医. 这种说法虽然有道理, 却面临这样一个问题: 如果中药的应用依赖于优秀中医, 中药的应用就太局限了. 我不是说不需要优秀的中医, 而是说中药的现代化不能依赖于此. 看看西药的发展趋势, 官方颁布的药物使用越来越详细, 越来越不依赖于某个医生.

第二, 中医的发展不能局限于老祖宗的东西

我不是在讨论几千年传下来的中医理论对不对好不好; 而是在说这么长时间以来, 后人对前人的理论有多少创新和修改. 我相信中医理论很好, 但是我不能接受后人对前人理论的过度依赖. 我不相信现在有什么完美的医学理论, 知识在积累, 理论也在更新—-不要觉得违反传统理论就不能接受—-知识的发展没有界限.

第三, 知识需要共享和积累

典型场景: 某个老中医久负盛名, 专治胃病, 有几种独门秘方, 上门者络绎不绝. 在我看来, 这是中医发展中不健康的一面. 这为老中医的诊断和独门秘方的适应症, 副作用和不良反应, 禁忌症等等只有他一个人知道, 对社会的贡献太有限了, 让更多医生更广泛地使用他的秘方, 才能更好地检验和改进; 让整个医学界分享他的知识和独门秘方(他可以获得更大的经济利益), 他才能真正对胃病治疗的知识积累做出贡献, 让所有人受益. 中国对知识产权的保护还很不足, 但只有知识共享才能对中医中药的发展有帮助, 门户之见只能损害中医领域. 现代医学发展的每一个进步, 都不可能保密的(但可以专利), 都对整个人类健康做出贡献, 很难想象如阿司匹林和青霉素这样的药, 如果也是祖传秘方, 怎么能让全世界的人都受益呢?  欧美的每一个新药, 尽管有很多缺点, 但所有已知的信息都必须公开, 同时也接受医生进一步的检验, 这样才是良性发展.

有好多次跟人争论中医中药的问题, 总觉得自己说不到点子上. 写下来, 其实是让自己更清楚一些.

Translational research

Laboratory-based investigations into the nature of cancer cells and clinical efforts to control cancer often seemed to inhabit separate worlds. —- Harold Varmus, Science, 312, 1162 (2006).

 

It is true that during the past 50 years basic scientific research (bench work) contribute much less to clinical cancer therapy (bed side) than other diseases. The reason partly lies on gap between physicians and scientists. Physicians and scientists say different languages, so we need to translate between them, which is Translational Research: bidirectional research between basic science and clinical therapy. Both basic science and clinical therapy provide basis and give future directions to each other.

 

As my research going on I realize the importance of translational research, not because we are doing that, but it is the way we should do to cure cancer.

科学是什么

We are sicientists, we should fight back!—-上次来做报告的大牛说的.

I am a scientist, I work for science and human health.

 

本来不该写这种科普的东西, 可是近来跟不少人讨论科学和宗教的问题, 也看到很多人攻击科学和科学研究, 心下不平. 令我惊诧的是, 好多人(包括很多理工科的学生)都对科学有很大的误解. 我觉得有必要写点东西(我自己的理解), 把这些问题说清楚(虽然前人说过无数次). 如果你功力深厚, 不必浪费时间读, 或者欢迎指正补充; 如果我写的东西能消除你的误解, 那我的努力就没有白费.

 

 

科学精神和科学研究

 

在我看来, 质疑是科学精神的核心, 证伪是科学研究的核心.

 

质疑就是对任何东西都不盲从, 不迷信. 哥白尼和布鲁诺的伟大, 不仅仅在于他们提出的宇宙观, 而在于他们敢于质疑被认为是神圣的东西. 看看科学史上的重大发现, 大都是推翻了前人的东西, 或者实现了通常认为不可能实现的.

 

为什么我不说科学研究的核心是实验, 因为实验是证伪的方法. 基本上科学研究的方法是提出假设—证伪—提出新假设—证伪的循环. 从逻辑上说, 绝大部分科学的假设/定理都不可能通过实验完全证实, 因为你不可能穷尽世上所有的东西来测试这个假设/理论, 只能试图从各个方面去证伪. 如果没有办法被证伪, 那么这个假设/定理暂时是被认为是对的. 这才是科学研究的基本方法: 不要试图去证实你的假设, 而要设计实验从各种方面试图去推翻你的假设, 如果你的假设无法被推翻, 那么它应该比较可信.

 

有人说: 物理学的一些定理无法证明, 凭什么就要信它? 那些物理学家相信这些定理也不是理性的. 这个问题需要认真对待, 否则确实有些人不明白. 比如热力学第二定律无法被证明, 为什么我们要用它作为热力学的基础? 因为在目前的尺度上, 热力学第二定律是符合事实的, 没有被事实推翻过, 我们就认为它暂时正确, 作为热力学的基础; 当然, 你可以不同意并试图通过实验推翻它, 如果你做到了, 那么它就被推翻了(估计至少是诺贝尔奖).

 

什么是不可证伪的? 讲个故事: 三个秀才进京赶考, 出发前找一个算命先生问能否考取. 算命先生对他们三个伸出一根手指头, 什么话也不说—-这就是不可证伪的, 因为这根手指头可以对付所有的考试结果.

 

科学是鼓励质疑和证伪的(这是科学和宗教或者迷信的本质区别, 所以我非常反对有人用宗教信仰来干涉科学的事实). 如果你能合理地质疑前人的东西, 成功地证伪前人的理论并用自己的理论代替, 那你就成名了—-没有任何一个科学的定理是神圣的. 所以当伽利略只需一个实验就可以推翻亚里士多得的理论; 而量子力学要经过漫长的争论和实验才能被科学家广泛接受, 绝不是某个人说了算的(即使爱因斯坦反对).

 

经常有人说, 科学也不能解释所有的现象—-当然不能! 但是, 在能够解释这些现象以前, 用超自然的或者神创的观点来解释是非常有害的, 因为我们应该努力去接近和发现真理, 而不是麻醉和欺骗自己.

 

 

科学和数学

 

严格说来, 数学不属于科学的范畴.

 

以几何为例. 几何起源于生产生活, 然后由一些数学家以几个公理为基础构建的一个空间规则(最早是欧式几何), 并且衍生出很多定理. 从本质上说, 几何不必跟现实相符合, 而是现实比较接近(欧式几何的空间规则), 就用了. 比如像黎曼几何的空间规则就跟欧式几何不一样, 它有另外的用处. 基本上绝大部分的数学理论都是如此.

 

有人说: 你凭什么说存在绝对平行的平面? 凭什么几何的那些公理就该相信? 相信那些公理不就像信仰一样吗? 其实几何的公理是设定的, 是这种几何的空间规则的基础, 没有必要一定要在现实中存在—-只不过人们觉得这种几何的空间规则可以用来解决这些问题, 就用了. 所以用数学公理不能被证明来攻击科学是没有意义的.

 

 

进化论

 

进化是事实, 而试图对进化现象的解释就是进化的理论(有很多种). 对进化论的攻击之一就是: 有这样那样的事实无法用进化论解释, 所以进化论是错的—-这种说法多么荒谬: 这世上哪有完美的科学理论, 但是我们都在努力向真理靠近. 进化不是由某个人说的, 也不是由某一个化石确定的, 而是无数的事实积累得出的结论. 生物学家从环境, 物种自身, 分子生物学等等方面来研究进化的过程是怎样的, 遵循什么样的规律, 因此有了种种不完善的学说. 如果因为这些学说不完善就否定进化, 那就相当于因为不能造出完美的房子就因此不造房子一样愚蠢. 还有一些人, 凭着对生物学和化学的一知半解, 就跳出来说进化是不可能的—-too simple, sometimes naïve啊. 科学家们, 你们应该站出来反击啊. 还有人说, 进化是存在的, 但完全是有神安排的, 而人无法理解神—-这种理论无法被证伪, 既不能证明它错, 也不能证明它对, 基本上跟废话没什么区别, 可以存在信仰中, 但是不应该用来干涉科学.

 

 

科学和信仰

 

科学就是科学, 信仰就是信仰, 不要互相干涉. 任何人要信仰任何宗教都是自由的, 我尊重每个人的宗教信仰; 但我反对任何人要用自己的信仰来干涉科学. 科学的任务是发现事实和事实背后的规律, 不管这些事实和规律是人们喜欢的还是痛恨的. 有不少教会保守人士认为科学发现的事实冒犯了他们的信仰, 于是就要反击. 我觉得任何理性的怀疑/质疑/反思都是好的, 但有多少人是理性的呢. 1600年布鲁诺被教会烧死, 仅仅因为他说太阳不是绕着地球转; 现在的科学家没有那么危险了(连前任教皇都承认进化是事实), 但科学家们永远都不能大意, 人们总是非理性的.

 

 

“让上帝的归上帝, 恺撒的归恺撒”

为什么做研究

Academia trains its graduate students and postdoctoral fellows to be scientists but then requires that, as faculty members, they operate like the managers of small businesses.

—— Gerald M. Rubin  in <Janelia Farm: An Experiment in Scientific Culture>

Biology used to be an art, now it’s about money, power and politics.

—— Salk Institute的一个大牛说的, 忘了名字

 

 

为什么要做科学研究? 有些科学家可能会说:”满足人类对未知世界的好奇心”. 但是他们在申请经费的时候绝对不会这么说, 相反, 即使他们知道自己做的研究毫无用处, 也会不遗余力地说这些研究多么有用, 对社会和国家有多大贡献. 事实上, 纯粹为了满足人类的好奇心而进行的研究是极少的, 绝大部分的科学研究是”有用”的.

 

如果换一个问题: 为什么这个社会可以投入越来越多的财力物力来支持科学研究, 为什么科学研究可以成为职业? 答案很简单, 科学技术是生产力嘛. 这就是为什么国家和社会可以投入这些财力物力来支持科学研究, 因此科学研究可以成为职业, 而不是像刚开始那样, 完全是根据科学家的兴趣.

 

既然这样, 学术道德的是什么就很清楚了. 学术道德绝不仅仅是由一些正直的科学家规定并且维持的规矩, 而是学术界为了保持社会持续的支持而必须坚持的规矩. 如果某些人用自己的钱研究自己感兴趣的东西, 既不需要社会的支持, 也不需要被承认, 仅仅是满足自己的好奇心, 其实他的行为是跟学术道德无关的, 即使他做的是科学研究. 但是, 当科学家需要社会持续地投入来支持研究的时候, 科学家的团体就需要向社会表明这些研究是有价值的, 得到的经费被正确地使用了. 比如像我们这些人地研究都是NIH支持的, 而NIH要向国会(政客)证明这些经费被正确且有效率地使用了, 而且还不够, 还要更多钱. 这就是现代科学研究地运行模式.

 

所以你没法抱怨很多教授脱离具体的科研工作, 这是没办法的事: 教授的主要人物是成功地申请经费, 支持自己的研究, 所以不可能完全做那些满足好奇心的东西, 也不可能很深入研究. 这就是现代科学的悖论: 经过漫长的研究生和博士后的训练, 科学家成为教授后却要做非科学的事情.

 

近来看了不少评论文章, 有感而发.

Dood News, Sad Data

    The good news is that NIH is trying to give young invstigator more support in the time of tight budget.The hope is: more new PIs can get NIH funding and as a consequence the universities and institutes can provide more positions of tenure-track research faculty.

 

    The sad data is that The average age of a Ph.D. investigator winning his or her first research grant, called an R01, has risen from 37 to 42 in the past 25 years, which is not really “young” PI. From the graph it is obvious that established PIs have an increasing percentage of R01 grants and new PIs are getting less.

 

    Young biomedical investigators are really in long winter..

 

NIH Lends a Hand to Postdocs Seeking to Become Independent Researchers. Science, 2006, Vol.311, 593

学术造假必将损害学术界的整体利益

    1月28日的Science报道了挪威的癌症研究者Jon Sudbø造假的事件, 同其它造假者相比, 这件事并没有什么很特别的地方;引起我关注的是标题用了这样的字眼: Casting Doubt on Prevention Trial (癌症预防的临床实验受到怀疑), 这里的trial指由Jon Sudbø和Scott Lippman (M. D. Anderson Cancer Center, Houston, Texas)领导的一项由NCI(National Cancer Institute, NIH的下属机构)拨款的临床实验.

 

    我最担心的是: 由于这一起造假事件, NCI可能会减少对癌症预防(cancer prevention)的预算, 或者公众对癌症预防可能会产生更多的疑问. 本来对于非生物医学专业的人来说, 癌症预防不是一个容易接受的概念(我原来也没法接受, 后来看了论文和临床数据才慢慢明白, 现在我的课题就属于chemoprevention), 这件事更是雪上加霜. 这就是一个典型的某些人的学术造假损害学术界整体利益的例子.

 

    学术道德的根本, 不是科学家的道德自律, 而是各种不当行为(比如造假, 剽窃)将损害学术界的整体利益, 因此学术界必须制定各种规定防止和惩罚这些不当行为. 学术研究的根本目的之一, 是为人类社会服务, 比如生物医学研究的根本目的之一是促进人类的健康. 而学术界本身必须依赖外界的支持(主要是政府和非政府的经费支持), 这种支持是建立在学术界没有不当行为的基础上的: 很难想象政府预算会支持浪费社会资源的研究. 当越来越多的学术不当行为出现的时候, 学术界将面临政府和公众的批评和质疑, 受到的支持必然收到损害. 以NIH为例, NIH向政府争取研究经费, 再分发给各个研究机构和科学家; NIH争取研究经费的基础是科学家已经取得的成果和预期的展望, 如果已有的成果里面有造假的情况, 以后的政府拨款很可能会减少.

 

    所以我现在可以理解那些老科学家如此痛恨学术不当行为(比如造假, 剽窃), 因为当这种事情发生的时候, 整个学术界都会受到损害, 每个研究者都不能幸免(所以千万不要幸灾乐祸).

 

Reference:

Fraud Upends Oral Cancer Field, Casting Doubt on Prevention Trial, Science, 2006, Vol. 311, 448.

 

生物医学研究的危机

    有感而发, 文字混乱, 见谅.

    这一期Cell发表了一篇Paul Nurse写的文章<US Biomedical Research under Siege>, 文中以少见的严厉语气, 对美国生物医学研究的领先地位表示担忧, 同时严厉批评政府削减NIH预算, 批评政治对科学研究的干预, 批评宗教势力对科学的攻击, 批评政府签证政策对科学家的影响(1).

    我很少见到Cell这样的期刊上有这么措词强硬的文章—-我完全同意他的观点, 简直就是说出了我的心里话—-虽然他是从美国利益出发, 而我是从科学研究自身出发—-但是科学的理念是共同的. Paul Nurse是2001年诺贝尔奖得主, Rockefeller University(克菲勒大学)校长. 可能很多人没听说过这个学校, 但是在生物医学领域, 这是一个一流的学校(它仅仅从事生物医学研究, 可能更像研究所), 有两个毕业生得到诺贝尔奖, 现任教授有八个是诺贝尔奖得主, 在1999, 2000, 2001, 2003都分别有一个Rockefeller的教授得奖.

    Paul Nurse首先批评研究经费减少的严重后果. 在1998-2003, NIH的经费翻了一倍, 而今年NIH预算的增长率低于通货膨胀率—-实际上经费减少了. 受到NIH研究经费减少影响最大的是青年科学家. 在1998-2003高涨幅的直接后果就是研究机构招收更多的研究生和博后, 这些人现在正在进入assistant professor的位置, 而他们正面临前所未有的压力. Paul Nurse说:”现在的政策正在摧毁一整代的青年科学家, 而且在今后招收下一代青年科学家这一负面影响还将持续”(2). 在我看来, 这是自毁长城. 我见到的教授都面临经费的巨大压力, 那些有名望的也不例外.

    Paul Nurse批评的第二点是政治和宗教对科学的严重干涉. 他说, 很多政治和有影响的团体(包括教会)对科学知之甚少, 也不尊重科学. 比如2005年引起很大争论的Intelligent Design这种东西居然要进入生物课堂, 这就是对科学家的侮辱. 教会正试图通过歪曲科学来影响青少年(我不是说不能信教, 但是信仰归信仰, 科学是科学). 另外一件事是胚胎干细胞研究, 本来应该严格划分许可和禁止的界限, 而现在很多政客和团体在对科学非常无知的情况下干预政策. 我在的评论里详细评述过这件事, 在此就不多说了(3). 还有很多类似的事, 比如紧急时候避孕药被否决作为非处方药(4), 从这些事情上看, 科学的观念和价值正在受到削弱.

    这篇文章还提到签证政策对科学家队伍的影响, 大家都知道, 我也不多说了. 最后, Paul Nurse号召科学家要责无旁贷地传播和宣传科学.

    对我个人而言, 我为科学的观念和价值收到损害而担忧.

    最后一段写得很好, 我没法翻译, 就直接贴出来.   

Biomedical research is still very strong in the US but is under siege. Unless this trend is corrected, science will be damaged by both stagnation in research funding and the failure of the political leadership to take science seriously. These are unfortunate developments, given that the founding principles of the Republic forged at the height of the Enlightenment are imbued with a respect for openness, rationalism, and decisions based on objective evidence and observation. These same values are core to the scientific endeavor, and we scientists have a responsibility to engage with politicians and society in the US to ensure both the continued pursuit of scientific knowledge and the use of that knowledge for the benefit of humanity.

    

(1) US Biomedical Research under Siege, Paul Nurse, Cell, 2006, Vol 124, 9

(2) http://spaces.msn.com/members/htscorpio/Blog/cns!1pcOnJMlqkesVdqhTyvVtk1g!183.entry

(3) http://spaces.msn.com/members/htscorpio/Blog/cns!1pcOnJMlqkesVdqhTyvVtk1g!585.entry

(4) http://spaces.msn.com/members/htscorpio/Blog/cns!1pcOnJMlqkesVdqhTyvVtk1g!936.entry

 

推翻假设

    不久前跟老板讨论课题, 他说了一个观点, 不敢私藏,说来讨论一下, 各位有何高见.

    老板觉得, 在Bio-Med领域, 要做试验支持自己的假设相对来说比较容易, 而得出的结论也容易不可靠. 所以我们不仅要从不同方面设计试验去证明自己的假设, 还要设计试验去推翻假设—-如果试验结果无法推翻假设, 而是支持假设, 那么这个假设应该更可靠.

    我非常同意这个观点, 或者说, 看看那些引用次数很高的文章, 用不同方法反复论证一个假设, 大概就是这样的吧.

    才疏学浅, 不敢妄谈研究方法, 与同行共勉.

Big Change in Cell

  From this issue (2005, Vol 123, No.5) Cell has a big change —- “Leading Edge” becomes an important part of this journal. The new “Leading Edge” includes Analysis, Commentaries, Essay, Previews and Reviews. I guess the Cell got this from those journals such as Nature and Science. Some science-related issues (science news, policy, opinions, etc.) would be discussed in “Leading Edge”.

  Personally I like the "leading Edge" ecause no scientist can do pure science.

给自己扫盲

  给自己扫盲一下.

 

  这期Science的上有一篇”科普”短文 (The Tree-Thinking Challenge, Science, 2005, Vol 310, 979), 讲的是生物学上常用的树状系统分类(Phylogenetic Tree)的表示方法, 对于没有受过生物学训练的人来说, 很容易被误读—-其实指的就是我这样半路出家的人.

  在我看来, 文章最重要的一点是, 这种图示法表示的是物种之间的历史关系(historical relationship), 而非相似性(similarity). 虽然相近(closely related)的物种常常相似, 但在进化速度不同的时候并非如此.

  另外一点是, 在读图的时候要注意到不存在一个线性的进化路线, 因此, 注意读进化枝(Clade)而非分支端点(branch tip)就显得很重要. 虽然左右两张图的分支端点顺序不同, 但是分化枝的模式是一样的, 这样, 读进化枝就显得很重要.

  通常认为进化发生在节点上(node), 但是图上每一个节点仅仅表示在此处种群可以在遗传上分开, 使得它们可以积累足够的差异使后代进化/分化. 实际上基因的变化任何时候都在进行, 而大部分可能是中性的变化.

 

  没头没脑的说了一通, 可能这就是我跟学生物出生的人的差距吧.

 

  左右两张图, 哪一个更准确地表达了实际情况?

  从左边的图来看, 青蛙和人类更相近还是跟鱼更相近? 从右边的图也得到同样的结论吗?

  从左边的图来看, 有些人会得到错误的结论: 青蛙跟鱼更相近. 但是, 要看到青蛙跟鱼的共同祖先是Y, 青蛙跟人的共同祖先是X, 而X是Y的后代, 所以跟青蛙人更相近.

   

Lily Jan from UCSF

    考试结束了, 终于可以松一口气, 虽然堆积了不少实验, 但是觉得轻松多了. 昨天UCSF的Lily Jan来做报告, 大牛的场面就是不一样. 首先她不是一个系请的, 而是Boichemistry, Genetics 和 Pharmacology&Toxicology三个系联合请的; 然后报告的大厅连走廊都坐人, 我来DMS9个月还是第一次看到. 老实说, 因为研究领域不同, 我不大听得懂; 不过我知道开始和结束的掌声不是平常的报告可以比拟的. 她的报告题目很简单:”Potassium Channel”.

    今天中午参加她的午餐, 我问:”你在确定下一步研究方向的时候, 要不要费心考虑现在的funding的倾向?”, 她回答:”像NIH这样的机构, funding的重点总是在变化, 你不可能总是跟上, 所以从长远来看, 你还是应该跟着自己的研究兴趣”. 这个回答有点出乎我的意料, 因为我原以为她会说申请经费的事.

    我原以为凡大牛都是很能说的, 没想到Lily不是, 至少表面上不是.

    景仰中……..

Academics is Business (学术界也是江湖)

我一直是这么认为的. 几周以前我们实验室的rotation student跟我聊选择导师的事, 我跟她吹了一大通, 最后以”Academics is Business”结束.

 

有一些原本想要在学术界发展的人, 在拿到博士学位以后会放弃做教授的目标, 其中有一条原因, 学术道路不是自己原来想象的.

 

典型的学术道路:

在读大学的时候, 主要是学基础知识; 少数对研究很有兴趣的学生会关注一下书本以外的东西, 同时他们也会读到科学家传记, 不外天分和苦干, 最多加上人性的光辉, 比如想居里夫人那样的伟大科学家或者如爱因斯坦那样的天才. 这些学生对学术研究很有兴趣, 于是决定申请研究生院, 攻读博士学位. 补充说一下, 对研究有兴趣包括两类, 一类是对某一个领域特别着迷, 另一类是对探索未知这件事本身(不是特定的领域)有兴趣.

 

这些对研究有兴趣的人开始读研究生了, 开始做课题了, 突然发现教授跟自己想象的不一样—-或者说, 教授的研究思路跟研究生不一样, 尤其是教授容易把实验想得比较简单, 研究生总是会强调实验的难度和可行性. 还有关于下一步的研究方向, 经常会有很多分歧. 出现这种情况是非常正常的, 除了双方的眼界和经验不通以外, 还有很重要的一点, 就是教授和研究生的任务不同. 研究生的任务, 是做好课题, 得到好结果, 发表比较好的论文, 然后毕业. 教授的首要任务是申请经费. 教授要提出一个好的设想, 用前期数据, 自己过去的辉煌和论证来正面这是一个有创新性的, 可行的, 有价值的设想, 值得投钱进去. 然后教授要平衡预算, 招收新成员, 保证课题组的运行. 教授不大可能非常深入课题(助理教授可以, 但是他的压力太大, 学生通常要按照他的思路做, 不容易有自己的想法). 久而久之, 教授和学生的共同语言会越来越少. 当然有少数非常牛的大老板, 可以用声望和金钱支持学生做想做的的东西, 但这不是通常情况. 研究生通常都要在实验上饱受煎熬, 为了实验的成功想尽办法. 此时, 研究生还是要沉浸在具体的研究中, 但已经初步了解教授们的工作情况: 忙着写基金申请, 参加学术会议(推销自己的东西, 搞好关系等等), 讨论合作项目, 跟课题组成员讨论研究进展, 招收新成员, 看文献, 还有无数杂事—-其实跟公司的头目有点像. 这里面所需要的能力, 学术研究本身只占一小部分.

 

等拿到博士学位, 通常要做博后再去申请. 在我看来, 博后干的事跟研究生没有本质区别, 但老板对今后申请教授职位作用非常大: 除了显而易见的声望因素和足够的财力支持研究, 有些学校的专业在招助理教授时还会考虑到, 如果新来的助理教授的原来老板是这个领域的大牛, 他今后在学术界的发展会有更多的支持—-看上去势力, 但可以理解. 在我看来, 如果做博后是为了以后作教授, 那么除了实验, 学会写grant才是最重要的.

 

等到有幸过五关斩六将作上了assistant professor, 很多人会发现其实对教授来说, 靠自己作实验是不可能的事, 没有时间, 而且最重要的是申请经费. 申请经费这种事, 并不是全靠自己的研究兴趣加上天才的想法, 而是有点像做生意, 什么东西热门, 什么东西有前途, 什么东西好看, 什么东西值得投资. 很多天才的设想并不一定会得到资助, 也并不是真正在学术上最重要的就一定最值得NIH或者NSF投资. 这个时候, 学术界的江湖本质就对在这些初出茅庐的教授露出一部分真面目.就是说, 学术的道路是从纯学术向学术加做生意转变. 所以才会有<How to succeed in Academia>这样的书来指导年轻的教授. 当然还有很多其它的东西, 比如让课题组顺利地运作, 和其它教授地合作等等.

 

其实上面这些,是这么长时间以来我的感想. 要做一流的研究, 学术本身只是一小部分. 我知道自己不是天才(尤其是实验科学, 天才的作用不像理论物理那样), 所以我确定, 做出色的课题并且发表比较好的文章只是我读这个学位要学到的东西之一, 还有好多其他的东西.  我没有说真正的学术研究的东西, 因为觉得自己还没有做出很好的东西.

 

世事通明皆学问，人情练达即文章

 

为什么简单的事都要搞得这么复杂?

最近的The New England Journal of Medicine和Nature都报道了关于FDA审议紧急事后避孕药是否成为非处方药(OTC)的事. 在我看来, 这又是一个典型的保守政治势力(包括教会)干涉医学和公共健康的事.

 

levonorgestrel (morning after)是由Barr生产的紧急事后避孕药, 从1999年开始供应市场. 有一点必须提及, 该药如果在无保护的性交后24小时之内服用, 怀孕率0.4%, 但如果在48-72小时后服用, 怀孕率升至2.7%. 在美国, 这种紧急时候避孕药是处方药, 必须要有医生的处方才能买到. 想象一下如果一个女性在经历无保护的性交(包括强奸)之后, 要去找医生, 医生愿意写处方, 去药店买药, 再服下, 很有可能延误了时机; 尤其是在周末, 找医生非常难. 这就是为什么Barr申请将该药作为非处方药.

 

2003年, FDA的一个委员会以23-4投票支持Barr提出申请该药作为非处方药, 但2004年FDA拒绝了这一申请, 理由是该药对15岁一下女性的安全不明—-在我看来, 这就是鸡蛋里挑骨头—-因为FDA没有提供任何数据支持其观点.

 

在这之后, Barr被迫提出了一个16岁以上的非处方药计划, 就是购买者必须要大于16岁. 对于这一点, The New England Journal of Medicine的这篇评论说的非常好: 如果药店像卖就一样要求购买者出示驾照或者其它的证件来证明年龄, 这对购买这是意见非常尴尬的事—-这样周围排队的人马上就可以知道购买者刚刚结束了一次无保护的性交. 这很有可能让一部分人不敢去买.

 

今年8月, FDA没有任何理由地推迟了对上述申请的决定 (…presented unique regulatory obstacle). 这一推迟导致了FDA女性健康办公室(Office of Women’s Health)主任Susan Wood的辞职. Susan Wood在给同事的email里说:”我无法继续服务了, 因为我们对(该药)科学和临床数据进行了仔细的研究和评估, 所有人认为应该批准, 但这一建议却被FDA的commissioner否决了” 同时Susan Wood还告诉Nature, FDA的comissioner否决一向所有成员都同意的建议是非常罕见的” 暗示其中有政治原因.

 

美国一直有很强的反堕胎的势力, 尤其是保守教会势力(布什就是其中一员). 而这一次, 对紧急事后避孕药的干预实在是太过分了. 那些人口口声声尊重生命, 却从来没有对枪支泛滥(随意买卖枪支)说什么—-枪支可是杀人的东西啊. 在避孕和堕胎这件事上, 大家都有各自的观点, 我不想讨论, 但我坚持: 每个人都有权选择自己的方式. 这次我真的很愤怒.

 

Reference:

A Sad Day for Science at the FDA. The New England Journal of Medicine, 2005, 335, 12, 1197.

Nature, 2005, 437, 169.

 

免费数据库和商业数据库的冲突 (跟踪报道)

    几个月前我说过NIH和ACS(American Chemical Society)关于数据库PubChem的争端(http://spaces.msn.com/members/htscorpio/Blog/cns!1pcOnJMlqkesVdqhTyvVtk1g!285.entry), 上周Science(2005, Vol. 309, 1273)的消息说NIH和ACS正在谈判, 希望能通过协商解决. ACS坚持说未来的PubChem只能有化合物的生物特性的数据, 不能包括任何传统的化学性质; 但在化合物的界定上还有不少争议.

    按照我的推测, ACS的焦点在于PubChem不能损害CA的商业利益, 这就是争论的核心; 但是NIH的强大在于, 很多化学家要从NIH申请经费(NSF的钱太少), 这些化学家可能对ACS施加一个压力; 同时, 越来越多的化学家, 尤其是有机化学家正在面向生物功能合成化合物, PubChem显然对他们有很大帮助, 我想这也是ACS愿意谈判的一个内在原因.

    不管怎么样, 我都希望PubChem能成功, 从一个化学家和pharmacologist的角度.

 

Reference:

A Sad Day for Science at the FDA. The New England Journal of Medicine, 2005, 335, 12, 1197.

 

Nature, 2005, 437, 169.

 

Drug Discovery

—-also answer t_carpediem’s question

t_carpediem: you asked a very good question. I am not sure whether I can answer it but I will try to talk about what I know. I will talk each process of drug discovery & development and my understanding to each process first. If you already know that please skip this part.

Drug discovery & development can be divided into two stages: new lead discovery (preclinical research) and new prouct development (clinical development).

*Research Planning  The management team researches the market and established therapeutic targets, budgets and resources.

My understanding  Biologists play an key role in deternming the target because not all protein are drugable. They need to think of the whole cellular pathway and physiology changes and then make decision—-“bad” target can even make a company bankrupt.

*Medicinal Chemistry & Organic Synthesis  According to the target protein or other resources, medicinal chemists design some molecules and organic chemists synthesize large quantity of molecules which can be screened for biological activity.

My understanding  Drug design is a separate and large field, which is one of the major job of medicinal chemists. There are many theories and methods to design molecules in the aid of computer. Generally software can dump many molecules and narrow the scale of organic synthesis and eventually reduce cost. But in pharmaceutic company drug design and synthesis is accomplished by different group of chemists and they feed back each other—-only the project leader need to know both. To organic synthetic chemists, there is no molecule that cannot be made if you don’t mind the cost; to company only small amount of each molecule is required, so they don’t need E.J.Corey to do synthesis. There are so many organic synthetic chemists in the world, the problem is: knowing what to make is generally more important than how to synthesize.

*Pharmacology  Pharmacologists investigate the action of a certain molecule in various cell lines and animal models, to know why the molecule is good or not. The reason might be molecule-protein binding, pharmacokinetics, specificity or many other. The result might feed back to process 2 and modification of the molecule may be made.

My understanding  The classic pharmacokinetics is usful but pharmacodynamics (what drug does to the body) is gaining more and more attention because pharmacodynamics can be more efficient and straightforward in finding the problem.

*Toxicology  This demonstrate that the new compound and its metabolites do not cause acute toxicity at the anticipated therapeutic dose levels. This is a process that kill potential drugs.

Formulation Research  A dosage form (pill, capsule, tablet etc.) is developed that is absorbed when administered and is stable when stored for long periods of time. These studies are performed in animals and will derterming the dosage to be used in human studies.

My understanding  Many chemists and biologists don’t know the importance of formulation.

*Process Research  The compound must be manufactured in quantity for advanced testing, dosage form development and other support activities. In addition, the compound must eventually be synthesized as economically and safely as possible.

*Legal Affairs

*Research Administration

*Clinical Phase I  This phase establishes safety in human in a limit group of healthy volunteers.The studies are conducted to determine acute toxicigy, dosages, blood levels, excretion profiles and pharmacokinetics.

*Clinical Phase II  This phase establishes that the drug is effective in treating disease in limited patient poplulations and mediun populations. The studies determine chronic toxicity, compatibility with other medications and bioavailability/bioequivalence of different formulations.

*Clinical Phase III  A variety of patients with varying degrees of disease are studied.

My understanding  The importance of clinical trial is always underestimated by basic scientists. Huge amount of money is invested in clinical trail I, II and III.  Scientists from company and doctors in hospital work together to try to make good therapy to prove the drug is good. When we say R&D, the clinical trial is Development.

*NDA (New Drug Application)  A large moving van of files are sent to FDA for sentence.

*The drug is put in market.

*Clinical Phase IV  Post-marketing surveillance is used to monitor the drug’s efficacy in treating large populations, locate and report adverse effects and assess the relative efficacy of the drug.

 

Distribution of Effort (per capita basis)

Synthesis and extraction    10.8%

Biological screening and Pharcacological test  15.4%

Toxicology and safety testing   6.4%

Doasge formulation and stability test   14.5%

Clinical trial I, II and III   26.1%

Clinical trial IV  2.0%

Process development for manufacturing and quality control   8.3%

Regulatory: IND and NDA    7.7%

Bioavailability   2.5%

Other    6.3%

 (part of the above is from my class note in MCMP570 in Purdue)

Now come to t_carpediem’s question: I think it always to know more than one skill, but the synthetic chemist’s knowledge of computer aided drug design will not be satisfied for the company to let him/her work on drug design unless those knowledge is prepared for a group leader.

Embryonic Stem Cell

原文的题目是: 胚胎干细胞研究, 但不知为什么系统说我用了禁止的词汇, ft

事件

    5月24日, 美国众议院经过激烈辩论, 通过一项法案, 允许联邦经费资助胚胎干细胞研究 (还要参议院通过和总统批准才能生效), 这一法案直接推翻了2001年8月布什签署的禁止联邦经费资助胚胎干细胞研究的法案. 布什紧接着就表示如果参议院也通过, 就动用否决权.

 

背景

    胚胎干细胞几乎是最好的研究人类疾病的机理和治疗的手段. 因为胚胎干细胞基本上没有分化, 所以理论上可以发育成各种组织和器官; 而与之对应的体细胞干细胞已经是分化的干细胞, 发育能力很有限. 我所知道的胚胎干细胞用于人类疾病研究有两个方面: 第一, 用细胞核转移(nuclear transfer)将疾病患者的体细胞核转入卵细胞, 从而发展出跟这一疾病有关的细胞系(cell line), 这一细胞系可以帮助科学家了解疾病发生的机理; 第二, 用类似的方法或者其他方法发展出各种组织和器官的细胞系, 可以用于各种组织和器官受损的修复. 比如神经细胞一受损, 现有的手段很难修复, 但是用干细胞就大有希望.

    一直以来, 研究用的人类卵细胞主要是那些进行人工受孕的女性所剩余丢弃的卵细胞, 这些卵细胞远远没有志愿者捐献的卵细胞有研究价值, 而胚胎干细胞研究所用的卵细胞就是由志愿者捐献的.

    关于胚胎干细胞的争论一直没有减少过. 绝大部分科学家支持在严格管理下进行这一研究, 原因非常明显, 基本上从事生命科学研究的人都明白. 反对的理由各种各样, 最主要的是认为胚胎干细胞(比如卵细胞)也是生命, 不可以被破坏或者直接用于研究. 其实这个反对理由只能让不了解的人的(让大众了解真正的科学很难)更加迷惑.

 

评论

我个人觉得大部分政客反对胚胎干细胞研究既不是出于伦理道德, 也不是基于真正了解胚胎干细胞研究, 而是争取选民的需要. 这次众议院通过支持胚胎干细胞研究的最重要原因, 在我看来, 是去年韩国科学家在这一领域取得重大突破(他们是唯一的用核转移技术成功发展出胚胎干细胞系的), 美国在这一领域已经失去领先地位; 同时这一领域的研究可以导致巨大的商业利益(就像药物工业一样), 韩国的突破意味着美国的药物和生物技术公司将失去这一市场, 我相信药物和生物技术公司向政客们施加了压力. 请原谅我用如此恶毒的话来评价政客, 但是政客嘴里说出的伦理道德都是狗屁, 只有利益(商业利益或者国家利益)才是真的. 这就好像核武器这种可以毁灭人类很多次的东西, 还不是发展的非常健康. 或者像禁止私人拥有枪支这种问题, 如果不是枪械工业的强大势力, 根本就不是问题.

所以我非常支持胚胎干细胞研究, 前提是严格地管理; 我的支持是基于我的专业知识. 我甚至觉得禁止胚胎干细胞研究是非常可笑的事, 就好比武器直接用来杀人, 但是武器的发展却非常兴旺; 而胚胎干细胞研究这种直接跟治疗疾病的事, 却由于政客的纠缠而陷入这种局面.

附带说一下, 还有一个另我比较担忧的问题是科学的话题和公众科学素质的问题(估计很多人都看过网上流传的一篇关于可乐和洗发水如何有害的文章, 唉, 那篇文章缺乏基本的化学和医学学常识, 但却流传地如火如荼). 一般来说我不太愿意跟缺乏基本知识的人讨论关于进化的问题, 或者去反驳那些”疯狂”反对进化这一实事的文章(说疯狂, 是因为这种文章通常有好多感叹号, 读起来像在声嘶力竭的叫喊), 因为说起来太累, 没有三五天讲不完. 同样的, 这个胚胎干细胞研究的问题, 我很支持要严格管理, 但是我反对那些故意混淆实事的观点或者那些一知半解的观点.

 

 

如果需要详细的背景资料, 请参考Science和Nature的评论

 

Journal recommend

Nature Chemical Biology

    A new journal published by Nature Publication Group (NPG) starting from June, 2005. I guess it should be a good journal in this field due to NPG’s good reputation. BTW, I feel NPG are published more and more journals and make more money.

    http://www.nature.com/nchembio/journal/v1/n1/index.html

学术与经济利益(2)–评论

评论

    整件事情的核心是学术自由与利益冲突之争, 或者说是批评政策的学术自由与公立学校跟工业界关系的冲突. 很明显, 既然Chapela所在系和学院都支持授予他终身职位, 说明Chapela的学术研究是没有问题的, 即使那篇文章引起那么大的争议. 学校否决他的申请的原因就是Chapela反对学校与Novartis的合作, 这会损害学校的经济利益; 同时Chapela那篇引起争议的论文也间接损害了那些生物技术公司的利益. 虽然我不大可能明白那篇论文的技术细节, 但是我相信即使那篇论文有问题, 也不可以作为否决的理由, 否则Chapela怎么能通过所在系和学院的评审, 而那篇论文最初怎么能被发表. 我不知道Novartis如何向学校施压, 但我想学校不授予Chapela终身职位的本意是要杀一儆百, 让教授们不要反对这一合作, 这一学校的经济利益就不会收到损害.

    我最初在2003年看到这个事件的报道, 我当时心里一寒, 因为Berkeley就是因为保护和提倡学术自由和少数民族权益而著称. Berkeley会出现这样的事, 一个重要原因是学校预算的压力(对校长来说, 平衡预算和筹款是头等大事); 而工业界对学术界的压力可见一斑. 我当时也觉得Chapela胜利的可能性不大. 现在事件的结果让我非常欣慰, 因为这表明Berkeley最终还是捍卫了学术自由, 表明学校的重大方针还是由教授决定, 行政和外界压力最终失败. Berkeley最终捍卫了在美国学术界的地位. 不过不要高兴的太早, 因为出现这件事本身就意味着学术自由已经受到了损害(不知田长霖泉下有知会怎么评价他的继任者).

    终身教授(tenure)制度是美国大学保护学术自由的核心制度之一(4). 绝大部分学校的教授如果评上副教授就是拿到终身教授, 少数学校(我知道的有Harvard, Dartmouth等)要正教授才是终身教授. 作为终身教授, 如果没有犯错误(比如伪造数据, 贪污或挪用资金, 不公平对待学生等等), 无论有什么样的批评学校的言论, 学校就不能解雇. 教师要表达异端观点而又不遭政治报复, 终身教职就被认为是必不可少的(以后有时间再详细说说我的看法).

    我个人觉得这一事件虽然不像1957年(Paul Sweezy vs New Hampshire )和1967年(Keyishian et al v. Board of Regents of the University of the State of New York)那两个美国最高法院判决的案例那样显眼, 但对美国学术界的影响也很大, 因为它表明学术界自己有一定的能力来保护学术自由.

 

(1)    (1) 消息来源: Rex Dalton, Nature, 2003, 426, 591; 2004, 430, 598; 2005, 435, 390.

(       (2) Nature, 2001, 414, 541

(3)    (3) Nature, 2002, 416, 602

(4)    (4) 《以职业安全保障学术自由—-美国终身教职的由来及争论》, 刘北成, 《美国研究》, 2003年第4期. http://www.mgyj.com/american_studies/2003/fourth/fourth06.htm

(5)    (5) 消息原文中的 conflict interest我翻译经济利益, 虽不准确, 但比较好理解.

 

 

学术与经济利益(1)–事件

    5月17日, UC Berkekey(一下简称Berkeley)的助理教授Ignacio Chapela被学校告知他的终身职位申请得到批准, 至此, 这一被广泛关注的学术自由与经济利益之争终于以学术自由获胜告终. 这是近几年来比较典型的事件之一.

 

事件简述

    Ignacio Chapela是Berkeley自然资源学院(College of Natural Resource)环境科学、政策和管理系(Department of Environmental Science, Policy)的助理教授, 有名的反对转基因作物的学者. 1998年, Berkeley与Novartis(著名的药物和生物技术公司)签署了一个协议, 同意Novartis以25,000,000美元的代价优先获得Berkeley所有植物学家的数据和专利, Chapela就是这一协议的主要反对者之一. 2001年Chapela在Nature发表了一篇论文, 称转基因作物中的一部分转入的基因流入并整合到南墨西哥州的野生玉米的基因组中(2), 这一结论表明了转基因作物的危害—-影响野生生物的基因组, 进而影响整个生态系统. 文章发表后引起了巨大的争议, 很多科学家和生物技术公司强烈批判这篇文章, 认为该研究存在错误. 这之后Nature重新审阅这篇文章, 发表了作者的补充数据(作者承认原文有一些小错误, 在补充了一些实验数据之后仍然坚持原来的观点); 同时Nature附上声明, 表示在重新审阅之后, 作者的实验不能支持其结论, 作者和评审者之间有很大分歧, 现将补充的实验和Nature的意见一起发表, 由读者自行判断(3). 这一声明实际上表明Nature不支持这一文章.

    2000年9月, Chapela所在系同意了他的终身职位的申请(作为评审程序之一, 该系所有正教授投票中, 32票支持, 1票反对, 3人缺席), 2002年夏天, 该学院的一个五人特别委员会(A)一致同意授予Chapela终身职位. 但几个月后, 该特别委员会(A)的主席受到诘问, 同时两个委员被质疑是否有偏见. 接着这位主席辞去这一职位, 并否定了之前做出的报告(同意授予Chapela终身职位), 而其他四个委员并不知道. 2003年9月, 校长Robert Berdahl否决了Chapela终身职位申请, 因为校方的一个评审委员会(B)认为他发表的论文不够得到终身职位. 校方对此的解释是Chapela发表论文的数量和质量不能达到授予终身职位的标准, 同时强调这一表针是美国最严苛的标准. 而特别委员会(A)主席辞职的原因是对Chapela的研究领域不甚熟悉. 获知这一决定后Chapela提出申诉, 认为这一评审过程是不正常且不合法的. Berkeley依照程序对Chapela的申诉展开调查.

    2004年7月, Berkeley在对此事的调查报告里提到, 校方否决Chapela终身职位申请的评审委员会(B)里, Jasper Rine教授有利益冲突. Rine是Novartis在Berkeley的协议监督者, 而且他在课堂上把Chapela的那篇引起争议的论文评价为糟糕的研究. Chapela所在学院院长和系主任曾四次要求Rine离开该委员会(B), 但该委员会主席没有让他离开, Rine也没有要求离开. 同时, 这一报告也指出, 对Chapela的评审过程中有不正当的延迟. 因此学校组成了新的评审委员会(C)来重新评审Chapela的申请. 对此, 他表示很高兴, 但他认为自己胜利的机会很小, 他说:”我不能走, 我要留下来斗争到底”

    在Berkeley, 有不少教授支持Chapela. 他的同事Getz教授写信给校长办公室说:”我非常关注这一评审过程, 因为它被学校的一些反对Chapela的人所玷污.” 另一位教授说:”当2002年五人特别委员会(A)主席辞职就清楚表明了正当评审程序失败了, 这给我们研究者吹来一阵寒风”.

    2005年5月17日, Chapela从校长那里得知自己的终身职位申请得到批准—-值得一提的是此时的校长换成了Robert Birgeneau—-同时校方仍然坚持原来的评审程序是正常的, 仅仅是有些延迟. Chapela说:”对我来说, 只有斗争之后, 学校的评审系统才正常运作”. 学校的另一位教授说:”这恢复了我对学术的信仰”

 

 

Paper recommend (4)

1.       A New Interpretation of the Baylis-Hillman Mechanism. J. Org. Chem., 2005, 70, 3098

There is a special reason that I put this paper: I used to work on Baylis-Hillman reaction for 3 month but made nothing out. I think Baylis-Hillman reaction might be one of the best organic name reaction in the past 20 years because it make three functional group together without damage the α,β-unsaturated ester. Another reason is that I am always glad to see a new mechanism of a excellent reaction.

2.       Amplification of Acetylcholine-Binding Catenanes from Dynamic Combinatorial Libraries. Science, 2005, 308, 667

The beauty of this chemistry lies on the dynamically control in the synthesis. The fine design of this process is the key factor, which is quite different from traditional organic synthesis.

3.       A synthetic multicellular system for programmed pattern formation. Nature, 2005, 434, 1130.

Another excellent design! Although I cannot see the immediate application of this type of  multicellular system I still think engineering could make use of the biological system in a very different way.

免费数据库和商业数据库的冲突

(事件: Chemists want NIH to curtail database, Science, 2005, 308, 774)

2004年秋天NIH开始建立一个叫做PubChem的数据库(学生物的人可能已经离不开PubMed了, 但对PubChem还很陌生), 这个数据库收录小分子化合物的结构和生物作用数据(biological assays), 同时提供对原始文献的连接. 按我个人的观点, 这个数据库真是太好了. 因为现在正缺少一个这样的数据库, 把化合物的结构和生物作用联系起来, 其相应的数据都分散在不同期刊里, 同时各药厂还有大量的他们内部的筛选化合物的数据库. 面对已经合成的化合物来说, 有生物作用数据的化合物还只占很小的一部分, 就在这很小的一部分里, 还缺少一个系统的数据库.

但是, ACS(American Chemical Society)提出反对, 认为PubChem损害了其产品CA的利益. 基本上学化学的没有不知道CA的, 虽然现在不用查CA原书(CA提供了网络搜索, 非常方便), 但是CA在化学研究的作用是无可替代的. ACS反对的原因认为PubChem会减少CA的市场, 同时法律规定政府(及其机构)不可以经营私人服务(rules prohibiting the government from duplicating private service). ACS已经向政府提出, 并且可能在施加压力无效的时候采取诉讼行动. NIH担心PubChem会被取消, 因为2002年能源部的公共数据库PubScience就因此被关闭.

总体上我比较支持NIH, 因为建立这样的数据库将使整个生命科学的研究受益, 尤其是药物研发, 同时化学(有机化学)可以更多地向生命科学研究提供帮助和支持, 而且大大减少研究中的资源浪费. 而且我不觉得这个PubChem会损害CA的利益, 因为CA基本上是面对化学的. 新闻原文的标题不对, 我相信化学家是非常支持这个数据库的, 甚至比生物学家更支持.

NIH在科研数据免费共享方面做得非常好, PubMed就是一个例子, 同时NIH新政策要求凡是NIH资助的研究所发表的论文都要免费共享, 这是一个大进步(很多人都有这样的经历: 某一篇重要文章没法得到, 因为学校没有买这个期刊).

不知道最终结果会怎么样, 我的预感是PubChem凶多吉少.

I DO NOT fully believe:

1. detail mechanism of ligand-receptor binding without crystal sturcture of the ligand on the receptor.

2. any drug effect based on cell test (such as cytotoxicity data) only without animal study.

3. any person claiming the therapeutic effect of a drug or combination without complete clinical data.

4. any paper claiming that they found a gene which would be critical to a certain disease without in vivo data or knowing the gene product

The list is updating……

Young Scientists Are in A Winter of Funding

From the first chart (1) we can found that less and less grants were given to young principle investigators (PI), which might result from the two reasons:

1. Average age of the PI increases, or longer time of training (especially postdoc) was needed for young scientists to obtain the position of PI. This might be the major reason because the average time of working as postdoc increased greatly during the recent 20 years.

2. Young PI are less competitive in applying grants or NIH tend to trust senior investigators more.

The trend in the second chart (2) is obvious: more applications but less success, which means young PI are even more difficult to compete with senior PI because young PI might lack of experience, achievement or academic social connection. Here good idea is far from enough.

In summary it would be more and more difficult for young PI to survive in life science.

(1) NIH website

(2) NIH FUNDING: Success Rates Squeezed as Budget Growth Slows. Science, 2005, 307, 1023

偏见源于无知

学化学的时候: 做实验的瞧不起做理论计算的, 有机的瞧不起其他化学的, 有机合成的觉得这才是真正的art and science, 全合成的看不起方法学的.

后来了解了整个药物研发: 生物学家觉得自己找到并确定了target是最重要的, 合成化学家觉得自己能创造新分子最牛, medicinal chemists觉得确定构效关系并且设计出最合适的分子很厉害, 也许很多人不知道molecular pharmalogy得到的数据对前面步骤的重要性, 也许很多人会忽视临床实验的难度……

偏见源于无知. 了解越多, 越不容易陷入盲目自大. 我听Pfizer来的某个药物的项目负责人的报告, 才知道原来是这么回事, 每个部分都很重要,要不怎么平均每个通过FDA的药平均8.5亿研发费用.