对长期过敏性鼻炎的建议

近来不少朋友问及过敏性鼻炎, 说到他/她们常年受到过敏性鼻炎的困扰, 鼻子总是不通, 影响呼吸和睡眠; 对长期使用抗过敏药的担忧, 已经对药物的依赖性以及副作用的担忧.

我从小也是过敏性鼻炎, 基本上鼻子就没有完全畅通过, 各种鼻塞流鼻涕如家常便饭, 以至于常年睡觉都要张嘴呼吸. 2011年因为一块毛皮上某个过敏源的诱发, 我发展了严重的过敏症状(流泪不止), 然后就去看了过敏专科医生和耳鼻喉专科医生. 过敏专科医生(Dr 彭永浩Y. Howard Pung)每次跟我谈话的时候, 基本上用一种导师询问学生学业的方式跟我对话, 并且挑战我的想法(基于他知道我的专业背景), 让我受益不少. 经过几年的系统性的治疗, 现在虽然不能说痊愈, 但也已经大大改善, 生活质量提高了不少. 我甚至开玩笑说, 因为夜间睡眠的呼吸顺畅, 脑部供氧量充足, 我的智商也提高不少.

下面总结一下我的看法, 仅供参考. 具体治疗请咨询医生.

1. 对病治疗(1). 基本上没有什么特别有效的根治过敏的办法, 筛查过敏源和脱敏治疗是唯一我所知道可能奏效的. 筛查过敏源, 就是在皮下做测试, 把各种微量过敏源注射到皮下, 在24小时之内看注射点的反应(有点像被蚊子叮过的样子), 通过两次筛查(粗筛和细筛)可以知道对那些东西过敏, 比如猫, 狗, 螨虫, 花粉等等. 之后就可以做脱敏治疗. 脱敏治疗是根据每个人的过敏源不同, 把混合物注射在皮下, 从最低剂量逐步提高, 培养身体的耐受性. 脱敏治疗没什么痛苦, 主要缺点是麻烦, 要经常去注射, 开始每周一次, 随着剂量提高, 延长到几周一次; 时间比较长, 大概要好几年. 脱敏治疗不一定对每个人都有效. 我自己已经进行了快三年了.

2. 对病治疗(2). 避免接触过敏源. 有些过敏源没法避免, 比如粉尘. 但如果对尘螨(dust mite)过敏, 通常在被子枕头床垫里, 可以经常拿去晒太阳, 用热水洗, 或者用隔绝尘螨的套子(床垫套子)包起来. 关于这一点, 有不少文章和产品.

3. 对症治疗(1). 鼻腔喷剂是最有用的, 有两类: 抗组胺喷剂和糖皮质激素类(比如内舒拿nasonex, 倍氯米松等等)喷剂. 在过敏严重的时候, 医生常常建议先用抗组胺喷剂, 这样可以先部分打开鼻腔通道, 然后15分钟以后再用糖皮质激素类喷剂. 在一段时间(几个月)之后, 可以不用抗组胺喷剂, 只用甾体类喷剂. 最好跟医生详细咨询喷剂使用的方法, 因为不正确的使用方法会降低药效. 总体来说, 喷剂进入人体非常少, 长期使用也比较安全; 也不必过分担心糖皮质激素类. 过敏症状严重的时候, 口服抗过敏药也常常一起用.

4. 对症治疗(2). 用生理盐水洗鼻腔. 有种洗鼻腔的瓶子, 洗的时候生理盐水从一个鼻孔进, 另一个鼻孔出来. 会有少量从口腔流出, 没有关系. 通常我每天洗两次. 我用NeilMed Sinus Rinse的瓶子, 可能也有类似的瓶子.

5. 对症治疗(3). 服用抗过敏药, 最常用的包括Cetirizine(西替利嗪/Zyrtec)和Loratadine(氯雷他定/Claritin/开瑞坦). 这两种药都是抗组胺药, 不会有嗜睡的副作用, 不同人群的效果会不一样, 是非处方药; 基本上长期服用的副作用不大. 严重的时候考虑Zyrtec-D或者Claritin-D, 这里的D是伪麻黄碱(Pseudoephedrine, PSE); 或者抗组胺药加上伪麻黄碱. 伪麻黄碱可以降低鼻腔充血, 缓解鼻塞. 不同国家对伪麻黄碱的管理不同, 关于它的使用和潜在副作用, 请咨询医生.

6. 有时候可能需要搞清楚过敏对鼻塞的”贡献”有多大. 医生经常使用甾体类激素(steroid)全面压制过敏和炎症反应(只能短期使用, 比如一两周), 然后通过CT/MRI看鼻腔/鼻窦结构, 然后决定是否需要做鼻窦手术. 鼻窦手术在美国已经比较成熟和安全, 如果是结构性的问题, 不妨考虑做鼻窦手术.

7. 很多时候, 鼻窦炎和过敏性鼻炎同时发作, 需要服用抗生素. 如果有黄绿色鼻涕或者其它感染症状, 使用抗生素是合理的手段.

8. 我国传统医学没有”过敏”这个词. 如果想找中医或者求助中药, 限于学识浅薄, 我无法提供建议.

以上是我的个人经历和带有偏见的看法, 跟我的工作单位无关, 仅供参考. 实际操作请咨询有资格的医生. 欢迎更多的建议和批评. 如果转载, 请注明原作者.

修行

什么是修行? 我不知道公认的定义是什么. 不过在我看来, 人对自身修养的锤炼就是修行. 理解不难, 实践很难.

首先要有原则, 这个原则可大可小. 没有原则的人其实无所谓修行. 确定一些原则, 比如拾金不昧就是一个简单明了的原则, 而不卑不亢就是一个需要把握尺度的原则.

然后是实践. 什么时候能自然而然地做到自己定的原则, 就成功了一小步. 这里说的实践, 指的是不因外物改变或者动摇. 坚持实践自己的原则, 不管身边有没有人, 或者不管对方是谁, 只问本心.

这就是为什么很多人强调要入世修行, 就是说, 不面临真正的困难或者选择, 就无法考验自己的心性. 在书斋里说拾金不昧很容易, 等到在荒郊野岭拾到巨款要想不昧就难了.

基本上, “不惑”是起始, “从心所欲不逾矩”是我目前希望达到的境界.

grant writing

A typical hypothesis driven grant in bio-med field.

Hypothesis:

Hypothesis in a grant is a big question whose answer can raise more interesting and meaningful question.  The answer to a hypothesis should not be “yes” or “no”.  A good hypothesis should be a key question in a field and worth of study for many years.  A hypothesis should not be answered by a single grant.

Specific Aims

Usually specific aim is the most difficult part of a grant.  A specific aim is a specific question, whose answer is important to the hypothesis.  Or you can regard a specific aim as a solid step toward your hypothesis.  Aim 1 to Aim 2 (to Aim 3) should have a logic flow.  Aim 1 should contribute to Specific Aim 2, but Aim 2 should not depend on the completion of Aim 1.

Experimental design

Definitive experiment: each experiment must answer a specific question clearly.

Control group is more important than experimental group.  Positive ctrl, negative ctrl, technical ctrl and other control should be considered.

Multiple approaches should be applied to answer a question.  For example, if you want to show that protein A binds to protein B and induce downstream effect, genetic approach, biochemical approach, pharmacological approach and others should considered.

Rescue experiment: try to use rescue experiment for each question.

Alternative Approaches

Always consider what if a technique or experiment does not work, for technical or biological reasons.

 

I will put down more when they come up to my mind.

常识

Scientific conclusions derive from an understanding of basic laws supported by laboratory experiments, observations of nature, and mathematical and computer modeling. Like all human beings, scientists make mistakes, but the scientific process is designed to find and correct them. This process is inherently adversarial—scientists build reputations and gain recognition not only for supporting conventional wisdom, but even more so for demonstrating that the scientific consensus is wrong and that there is a better explanation. That’s what Galileo, Pasteur, Darwin, and Einstein did. But when some conclusions have been thoroughly and deeply tested, questioned, and examined, they gain the status of “well-established theories” and are often spoken of as “facts.”

For instance, there is compelling scientific evidence that our planet is about 4.5 billion years old (the theory of the origin of Earth), that our universe was born from a single event about 14 billion years ago (the Big Bang theory), and that today’s organisms evolved from ones living in the past (the theory of evolution). Even as these are overwhelmingly accepted by the scientific community, fame still awaits anyone who could show these theories to be wrong.

5月7日的Science发表了一篇很多科学家签名的呼吁, 说的是人类活动导致全球变暖的事实和停止政治对科学研究的干扰. 我的知识不足以对全球变暖做任何评论, 但是那个呼吁中间有两段话写得太好了, 适用于任何以事实为基础的领域, 深合我意啊. 我用中文写出来, 顺便把原文贴在下面. 如果有什么不通顺的地方, 敬请纠正.

“科学结论是由实验, 对自然的观察, 数学和计算机模型所支持的基本规律得出的. 科学家也是人, 也会得出错误的结论, 但科学的过程可以找出并且纠正这些错误. 这一科学的过程本质上是用来纠错的—-相对于验证已有知识来说, 发现旧理论的错误并且提供更好的解释为科学家赢得更大的声誉. 伽利略, 巴斯德, 达尔文和爱因斯坦都是如此. 当一些科学结论被广泛深入地检验, 质疑和验证过之后, 通常可以成为”被承认的理论”, 或者称为”事实”.

比如, 大量的事实表明地球的年龄大约45亿年(地球起源理论), 宇宙大约140亿年前由单一事件产生(大爆炸理论), 目前的物种都是由过去的物种演变/演化而来(进化论). 即使数不清的事实确认上述这些理论的正确性, 谁能证实它们是错的还是能获得巨大的声誉.“

以上是引用部分. 以后, 如果那些缺乏逻辑或者常识的人要来跟我辩论那些基本的科学常识, 我就引用这段话.

John Cleese’s Wine for the Confused

向各位推荐这部电影John Cleese’s Wine for the Confused, 其实是一个很通俗的葡萄酒的介绍片, 挺有意思的. 主持人John Cleese是个演员/剧作家. 他在片子里面找来一帮朋友聚会喝葡萄酒, 让大家在不看到酒瓶标签的情况下给酒评分, 结果大家的评分跟酒的价钱毫无关联. 这是他要说的最重要的观点之一(我非常同意): 喝你喜欢喝的, 不要让别人告诉你该喝什么.

这部片子没有什么专业术语, 都是从一个普通人的角度来讲的, 包括葡萄酒的基本介绍, 怎么购买, 价钱并不意味好坏, 等等. 中间有一段主持人采访一个卖酒商店的老板, 老板介绍说, 有个牌子的酒一瓶$27, 但酒庄为了挣更多钱又不想降价(降低品牌价格), 就创造了第二个品牌, 同样的葡萄和酿造过程, 价格$15. 绝大部分人根本尝不出来. 主持人还故意搞错cheap和inexpensive这两个词, 然后纠正……

就好象大多数号称专业的发烧友不能准确区别mp3和CD (参考德国人的双盲测试)一样, 大部分人根本就不用理会那些酿酒业的昂贵的噱头. 几年前我和老婆拜访张天福老先生, 问他:”你觉得什么茶最好?”, 他泡了几种茶让我们喝,问我们喜欢哪个, 然后说, 你喝着最爽的就是最适合你的茶, 不要去理会那些几千块一斤的噱头. 这话他说大家都服; 如果我说, 估计就是无知者无畏.

Michael Sandel: Justice, what’s the right thing to do?

最近在网上看了Michael Sandel给本科生上的一个公共课, 课名就叫Justice, what’s the right thing to do? 可以在各个视频网站上搜索一下, 或者查http://justiceharvard.org/这门课本质上讲的是政治哲学的原理, 但不是专业课, 从一些著名的案例/事例/道德困境开始讨论, 学生的辩论中有很多火花; 而Sandel总能把握住课程的主线. 从功利主义, 自由主义, 到现代的正义论等等, 讨论了很多重要的概念. 如果你爱思考, 就一定会有收获. 我常常听到Sandel提问, 在学生开始讨论前, 我先暂停, 自己想想, 然后看看学生们的看法.

我最大的收获是: 解决了一些我过去一直困惑的问题(不好意思, 我不是学这个的), 同时带来更多的困惑. 指望上一门课就真正理解政治哲学是不现实的(我还是不理解), 但重要的是让自己更深入思考, 更广泛的质疑.  很多人觉得哲学是高深的学问, 其实要看你怎么看待它. 大学毕业之后, 我觉得我似乎更会跟人打交道, 但思考的勇气少了很多, 思维变得比较平庸. 我很羡慕那些学生在课堂上可以从任何角度争论一个问题, 不必担心政治上正确与否.

在课程一开始和结束的时候, Michael Sandel说: When we first came together some 13 weeks ago, I spoke of the exhilaration of political philosophy, and also its dangers. But how philosophy works, and it has always worked, by estranging us from the familiar, by unsettling our settled sumptions. I tried to warn you that once the familiar turns strange, once we begin to reflect our circumstance, it is never quite the same again. I hope you have by now experienced at least a little of this unease, because this is the tension that animates the critical reflection and political improvement and maybe even the moral life as well. And so our arguments come to an end in a sense but in another sense goes on. Why we ask the outset, why do these argument keep going, even if they raise questions that are impossible ever finely to resolve? The reason is that we live answer to these questions all the time. And in our public lives and in our personal lives philosophy is inescapable even if sometimes it seems impossible. We began with the thought of Kant that skepticism is the resting place for human reason, where can reflect upon its dogmatic wanderings, but it is no dwelling place for permanent settlement. To allow ourselves to simply quiescence skepticism or to complacent, Kant wrote, can never suffice to overcome the restlessness of reason. The aim of this course has been to awaken the restlessness of reason and to see where I am lead. And if we have done at least that and if the restlessness continue to afflict you in the days and years to come then we together have achieved no small thing. (这一段是听的, 如果写错了, 请纠正)

顺便贴几个他一开始提的问题:

1. Do we have some fundamental rights?

2. Does a faire procedure justify any result?

3. What is moral work of consent?

康德说, 有两件事物越思考就越觉得震撼与敬畏，那便是我头上的星空和我心中的道德准则. 我想说, 那些伟大的哲学家总令我敬佩, 虽然我不理解他们的理论. 我们科学家总可以做实验来验证, 但哲学家不能做实验验证自己的理论, 只能靠讨论和思考.

什么是邪教

我知道这个写出来肯定争议很大, 不过这个问题我想了很久, 还是决定贴出来.

要给邪教下个定义是很难的事, 但还是有一些准则的. 我比较倾向于从宗教本身的特点着手.

首先, 看现在不看过去. 要从现代的文明社会的环境来讨论, 而不能套用几百年前的社会环境; 同样,
评判某个宗教/教派应该看它现在的行为, 而不是看流传了千百年的教典,那些教典是千百年前写的, 现在基本上没人可以完全遵守, 因为当时的文化环境不同.

第二, 教徒违反法律与否其实不用考虑. 因为如果教徒违反法律, 自有法律制裁, 跟邪教不邪教没关系.

第三, 很多国家(很遗憾, 不是所有国家)的法律都规定宗教自由, 基本上可以认为个人有信教的自由, 也有不信教的自由; 有信这个教/教派的自由, 也有信那个教/教派的自由. 这是一个很好的参考.

第四, 言论自由的悖论. 言论自由没错, 但种族歧视的言论就不对; 同样, 因信教或不信教就歧视他人的言论也不对.

第五, 人与人相互尊重的原则. 悲天悯人是好的, 妄自尊大就很糟糕. 同样, 这个世界上有好多好多宗教并存, 这是事实.

第六, 这个世界不是非黑即白的, 所以有些宗教有邪教的特点, 但还没糟糕到那个地步, 各位自己判断吧.

总体来说, 我对邪教的判断是以文化为主. 打个比方, 如果有个宗教宣传杀光中国人(即使没有实行), 这个肯定是邪教, 这是基于它提倡的内容.

 

1. 活人自称神. 这个基本不用解释.

2. 唯我独尊. 这个有点不好解释, 基本上每个宗教都觉得自己的信仰是唯一正确的, 只要这个是关起门来说, 这个就不能算”唯我独尊”; 但是在现代社会, 如果某个宗教公开宣称其他宗教都是垃圾/错误/堕落等等, 这就是唯我独尊, 这就违反了基本的相互尊重. 我引用一句话”不得于教外称外教，不得于门外称外道”, 就是这个意思. 同样, 信教的人, 如果当面对不信这个教的人(包括信其他教的人)说”你是异教徒, 所以需要改变信仰才能得救,这就是邪教行为. 试想和尚碰到道士, 不该当面相互贬低,
就是这个道理.

3. 欺夺他人之信: 欺, 就是以欺骗的办法使人信某个教. 比如对教外之人说”不信我就完蛋了”,
这个就是欺骗, 因为人家还可以信别的教, 如果说信我就可以上天堂, 这个不算骗; 夺, 就是强迫他人信某个教, 比如说”不信我就把你家房子拆了”, 就是夺.

4. 提倡违反法律的行为. 这个无需解释.

最后, 我强烈反对任何向未成年人传教的行为.

Personalized Lung Cancer Targeted Therapy Obtained Support from Facts

In Sep the New England Journal of Medicine published a clinical study IPASS (Iressa Pan-Asia Study).  This study includes more than 1200 patients from mainland, Hong Kong, Taiwan of China, Japan, and Thailand.  I would like to quote the conclusion here: Gefitinib is superior to carboplatin–paclitaxel as an initial treatment for pulmonary adenocarcinoma among nonsmokers or former light smokers in East Asia.  The presence in the tumor of a mutation of the EGFR gene is a strong predictor of a better outcome with gefitinib.

This study had two important messages: (1) targeted therapy (gefitinib) is better than traditional chemotherapy (carboplatin–paclitaxel); (2) somatic mutation of EGFR predict clinical outcome.

During recent years, target cancer therapy has been criticized due to its toxicity and efficacy.  However, more and more
clinical data showed that targeted therapy had better clinical outcome than traditional chemotherapy.  This study used Tyrosine Kinase Inhibitor—Gefitinib, while we should understand TKI is the earliest type of targeted anticancer drug.  There are more types currently in clinical trial, including Hedgehog inhibitor, CDK inhibitor.

The more fascinating information from this study is that personalized medicine is not only good but necessary.  The hypothesis is quite straightforward: gefitinib target EGFR, so the lung cancer patients should have EGFR overexpression or activating mutation.  This study confirmed the hypothesis, which means (as most cancer scientists agree) lung cancer therapy should base on the genotype or genetic profiles or biomarker profile of a patient.

This study also support the other clinical trial BATTLE (Biomarker integrated Approaches of Targeted Therapy of Lung Cancer Elimination) and BATTLE 2.  I discussed this in my previous comments: http://htscorpio.spaces.live.com/blog/cns!3D9493EB6FD3999F!1529.entry

Direct RNA sequencing

In
the latest issue of Nature, a paper titled “Direct RNA sequencing” caught my
attention.  Although the technique looks
simple it greatly reduces errors in the step of RNA to cDNA.  I would not say too much of it because I think
the title speaks itself.

Direct
RNA sequencing, Nature, 2009, V461, p814-818

红酒, 划船, 钓鱼

美国有什么特别让我喜欢的吗?
答曰: 红酒, 划船, 钓鱼.
红酒保证是葡萄酿的; 没喝过贵的, 超过15块一瓶的不买; 最爱Pinot Noir,  Cabernet Sauvignon和Shiraz/Syrah, 不喜欢Merlot;
划船很方便很便宜; kayak, canoe; 湖里, 河里, 海里; 以后搬到海边城市去, 可以常在浪里划船;
钓鱼很爽, 钓不到还常常去钓才是真的爱钓鱼.

Permanent head Damaged了, 我的研究思路

终于成了Permanent head Damaged了. 感慨一下.

其实我好像并没有觉得特别激动或者如释重负, 没啥变化.

总结一下, 4年半之前转学(加上转学之前的一年半, 一共6年), 根本没有想到今后几年会做什么研究. 来了这个学校, 加入了一个很不错的实验室(不错是指老板人很好, 实验室气氛很好, 经费不错, 还有临床的支持, supportive, nice, productive…), 按时毕业, 运气不错. 

发了一篇小文章, 还有一篇大文章被审稿人要求补实验(正在努力中), 希望能被接受; 不算很出色, 还凑合吧.

 

回顾我从金属有机化学到ligand-targeted anti-cancer therapy到现在的lung cancer translational research (mouse models, miRNA, lung cancer stem cell), 跳跃很大. 那么我到底算是什么专业的呢?

 

我现在的研究领域算是生物医学, 但我好像从来不觉得我是学生物的. 就算现在, 我还是觉得我的生物基础很差; 有时候别人说起一些生物的基础实验, 我居然根本就没有听过; 说起一些基础生物学的大人物, 我也没有听说过; 我对奇妙的生物世界似乎也缺乏足够的兴趣. 我也不是学医的, 尽管我在药理系(药理是医学的分支), 跟医学院的学生一起上了一年的药理学, 但我对临床知之甚少. 更不用说有机合成了, 也许现在只能勉强看懂文献, 或者做最简单的有机反应.

 

我常说:”Once a chemist, always a chemist” 我觉得化学的训练对我的思维方式影响很大. 在我看来, 有机化学是一个应用的学科, 绝大部分有机化学家在合成新的化合物, 或者发展新的合成方法, 只有少数专注于反应机理的研究. 而有机化学领域对也是以合成出新的化合物或者发展新的反应方法作为评价标准(那些人名反应就足够说明问题了).

 

我本科的时候学过生物的基础课, 像分子生物学, 细胞生物学, 生物化学, 动物生理学, 但我还是觉得缺乏系统的生物学知识. 以我的理解, 生物学的目的是研究各种生物的结构, 功能, 发生发展的规律; 很多实验室致力于弄清一些信号通路的组成, 机理和相互作用—-这些知识很重要, 但我的兴趣不在这里. 我的一个好朋友(跟我做室友三年半), 是遗传学的博士, 生物知识的广度和深度简直骇人听闻, 从来没有他不知道的; 我经常跟他讨论生物医学研究的问题, 他最喜欢问的是某个成果的生物学意义和机理, 而我关心的是对疾病治疗有什么潜在的帮助.

 

我的导师是学医出身(MD—residency—postdoc—faculty), 虽然以基础研究为主, 但临床也是他工作的一部分(白血病和肺癌), 同时也做临床试验(proof of principle clinical trial). 我从他身上学到的最重要的东西, 是从临床的角度来看问题. 比如很多基础研究号称是面向癌症的, 但是那些研究甚至连潜在的对临床的帮助都没有. 比如新发现某个蛋白在肿瘤里高表达, 我们就问, 有没有可能成为therapeutic target(潜在的治疗), 如果没有, 那么有没有可能成为diagnostic marker(潜在的诊断). 当然, 我从他身上学到很多别的, 就不在这里罗嗦了. 虽然我的论文里没有什么临床的内容, 但其实有时候思路比具体的实验更重要.

 

这些研究经历影响了我的研究思路: 我更注重通过基础研究解决临床的问题, 比如提供跟好的药物测试的模型, 发现新的pharmacologic target, 不同病人对药物的不同反应的机理是什么, 等等. 我把化学, 生物学看作是解决问题的工具. 现在提的很多的translational research, 指的是临床和基础相互反馈和受益; 我觉得这里的基础, 不仅仅是生物医学手段, 包括化学, 物理, 工程等等都包括在内. 其实Translational这个词也暗含不同学科之间难以理解的困难: 化学家, 生命科学家和医生之间其实很不容易沟通, 他们说不同的”语言”, 所以需要翻译. 我就想做这样的翻译.

Paper Recommended

This time I would like to recommend two articles.  One of them is stem cell in mouse model, the other is about tissue engineering in curing patient.

 

1. Generation of a prostate from a single adult stem cell. Kevin G. Leong, Bu-Er Wang, Leisa Johnson and Wei-Qiang Gao. Nature, 2008, Vol 456, page 804.

2. Clinical transplantation of a tissue-engineered airway. Paolo Macchiarini, Philipp Jungebluth, Tetsuhiko Go, M Adelaide Asnaghi, et al. Lancet, 2008, Vol 372, page 2023.

The reason I put these two articles is that I strongly believe high quality basic research in biomedicine will eventually benefit clinic. 

 

The first paper is from Genentech, which is a company, which is a little bit surprising because people still don’t believe that industrial can conduct high quality basic research.  Simply by reading the title we can have an idea of the article.  The authors isolate prostate stem cells (lin^–Sca-1⁺CD133⁺CD44⁺CD117⁺) from mouse prostate and transplant a single prostate stem cell into the other mouse and a generate functional, secretion-producing prostates developed.  This article showed the powerfulness of stem cell, not even embryonic stem cell, but just prostate stem cell.

The second article is the fantastic application of tissue engineering in clinical: removal of cells and MHC from a human donor trachea, growth of the recipient’s epithelial cells and mesenchymal stem-cell-derived chondrocytes on this trachea and finally replace the recipient’s failed trachea with this graft.  It seemed easy but it is technically challenging.  This is a example that technology saved patient’s life, again.

 

The figure shows volume-rendering CT (A and C), and virtual bronchoscopic (B and D) reconstructions before (A and B) and 1 month after (C and D) engraftment of tissue-engineered trachea to replace left main bronchus.

校长的历史

我一向对学校的历史很有兴趣, 但没有很多时间去看那些关于学校历史的文章; 正好校报上介绍了一个最近的报告, 觉得很有意思, 就翻译/改写了这篇报道.

Jere Daniell是历史系的教授, 在十一月初做了一个关于历届校长的历史的报告. 这个报告与众不同之处在于, 他把Dartmouth历史上的教授分成四类, 而非按顺序讲解. 而且这个报告正好在学校开始寻找下任校长的时候, 所以很多人觉得这个报告很是时候.

一开始, 他说了一句很令人震惊的话:”Dartmouth的历史没有逻辑; 如果你不理解历届校长的特别的顺序, 你就无法理解Dartmouth”. 然后他就推出他的分类: 家庭类, 执政型, 建设型和任务型. (the family presidency, the ministerial presidency, the architectural presidency and the assignment presidency)

Dartmouth最初的两位校长是父子. Eleazar Wheelock (任期1769-1779)被Jere Daniell评价为最深谋远虑的校长. 他规定校长可以自行选择继任者, 而且强迫他自己的儿子John Wheelock (任期1779-1815)接任. 后来John Wheelock果然为学校的发展做出了重大贡献. 他为学校筹集了很多经费, 建立了医学院; 在他的努力下, Dartmouth的规模超过Yale, 而且建立了很好的声誉. 不过校董会(Board of Trustee)不喜欢这位校长, 因为在美国独立战争期间, John Wheelock向州政府寻求帮助, 这导致后来州政府意图控制Dartmouth使之变为州立大学. 但是这个意图被美国最高法院驳回(Dartmouth College v. Woodward, 这是美国私立大学历史上里程碑式的案例, 以后有空详细说说这个案例). 有意思的是, Jere Daniell却对这一判决持两可的观点: 他觉得这个判决保持了Dartmouth的独立性, 但却为后来的执政型的校长埋下祸根.

执政型的校长把Dartmouth变回一个地区性的学校, 强调传统教育和宗教教育. Nathan Lord (任期1828-1863)是一个臭名昭著的奴隶制支持者. Samuel Colcord Bartlett(任期1877-1892)是典型的比较糟糕的校长, 他要求教授强调宗教价值, 并且不愿意为学校筹款, 拒绝扩大学校规模. 总之在这个时期, Dartmouth没有很大发展, 其影响力局限在新英格兰地区.

接下来的四位校长, 被称为建设型的校长, 把Dartmouth发展成为在全国范围内杰出的大学, 强调本科教育. William Jewett Tucker(任期1893-1909)改进本科的课程以适应时代的发展; 他合并了Chandler Scientific School, 加强科学和工程教育, 并建立了Tuck School of Business, 这是美国第一个授予MBA的学校. John Sloan Dickey(任期1945-1970), 通过限制研究生规模来加强本科教育的地位(我个人对这一政策持否定态度).在这一个时期, Dartmouth的本科教育的声誉得以加强.

最后几位校长, 被称为任务型的校长, 包括John Kemeny, David McLaughlin, James Freedman 和James Wright(现任). 他们每个在被聘任之前就明确了任务和努力方向. 而且他们都是由校董会公开招聘条件然后选择的. 值得一提的是, James Freedman是唯一一位非Dartmouth毕业的校长.

Dartmouth College最初建立的目的是为了给这个地区的印第安人提供接受高等教育的机会, 但后来这个方针被扭曲, 而最近几位校长又强调了这个传统. 尤其是现任的校长James Wright坚持招生多样性(不同种族, 性别), 发展研究生教育, 发展医学院, 阻止非常保守的校友会(Association of alumna)把学校变回一个区域性的小学校. 我个人觉得, 本科教育的重要性在于这些毕业生可以在社会上形成很强大的势力; 但研究生教育的重要性同样不可忽视, 因为大学是创新的地方.

如果发现以上信息有误, 请告诉我.

历史是谁写的

历史是广大人民群众写的吗? 当然不是, 因为如果让广大人民群众来写历史, 写出来的估计是市井史. 我这么说并不是贬低广大人民群众, 而是因为历史是记录大事重要的事, 所以, 也只能以帝王将相为主. 历史是皇帝写的吗? 也不是, 因为皇帝没时间和精力. 历史是由有资格的文人写的, 首先必须是文人, 这个不必多说; 那么”有资格”怎么说呢? 这里的资格是统治者的认可. 各朝都有史官, 负责记录; 编撰正史的人必须是皇帝认可的, 通常是当时大师级的人物. 二十四史里很多出自唐宋两朝, 一来唐宋大家辈出, 二来隋文帝起下诏禁止私人修史, 正史都由官修, 以致后来私修正史销声匿迹(欧阳修的《新五代史》是唐以后唯一的一部私修正史), 而官修正史就是由那些有”资格”的文人写编撰. 这样的有资格的文人, 其实代表当时占主导地位的文人集团的价值观, 因为写史不是写年表, 而是对前朝人物和事件的评价, 评价不一定要用专门的语句, 简单的用词就暗含评价, 这一点我在<武曌—-我的历史记忆版本(一)>的开头提到过.

 

为什么要讨论史书是谁写的? 很简单, 史书很重要, 直接影响后世读书人的价值观, 尤其是正史里对人物的评价, 常常被延续下来. 我们(历史学家除外)现在所知道的历史, 就是由正史为主, 掺杂极少的野史组成的; 我们对历史人物的看法, 多数是从正史里来的(三国例外, 世人知道<三国演义>超过<三国志>). 既然正史里有价值判断, 那么我们就不能把这些评价当作金科玉律, 因为价值观道德观是主观的, 评价也是主观的, 这里的标准就是当时占主导地位的文人集团的价值观—-即使主编这不想这样, 也得遵循这样的价值观和道德观—-因为他是这个集团的代表之一. 社会的基本原则之一, 就是每一个集团(利益集团)都会自发地尽力为自己这个集团谋求利益和社会资源. 文人集团, 包括文官和想通过读书考试做官的读书人, 也不例外. 文人集团有一个”特权”, 或者说优势, 就是著书立说, 特别是史书. 既然史书多数是儒生写的, 那么就会大大宣扬儒生的价值观; 而后人读史书, 会更多地被这些价值观影响, 进而加强这种价值观.

 

为了说明我的观点, 我要举几个人所皆知的例子. 但是我要说明, 我并不是要翻案, 也不是要评价这些价值观道德观对不对, 而是要分析各个集团是为自己这个集团谋求利益, 而编写史书在这里面的作用.

 

第一是刘备和诸葛亮. 自古以来, 文人都把诸葛亮和刘备的关系当作君臣关系的典范: 刘备无限信任诸葛亮, 诸葛亮鞠躬尽瘁. 其实从很多史料, 包括<三国志>都可以看出, 刘备和诸葛亮的关系并不是儒生所歌颂得那么完美, 史学家也有不同看法; 但后世的文人集团莫不以此为典范, 其实是在对皇帝说: 如果皇帝待我们不像刘备待诸葛亮那样, 就不是好皇帝, 怎么能得到儒生集团的倾力服务呢? 这其实是整个文人集团向皇权所施加的道德压力, 而且这一压力是一直延续到后世的.

 

第二个例子是唐高宗和武则天. 上面提到文人集团向皇权施加压力, 因该看到, 皇权和相权(文官集团的代表)的斗争是中国古代政治的特点之一. 即使皇帝从理论上来说可以做任何事情, 杀任何人, 但在整个儒生集团和儒家道德面前, 皇帝的力量并不是那么强(只有开国皇帝比较猛), 政治力量也不是都在皇帝手里. 比如当年唐高宗面对长孙无忌的政治势力, 一开始基本上没有什么办法, 后来通过长期的斗争(尤其在武则天的帮助下), 不断分化文官集团, 才扳倒长孙无忌, 这其实也可以理解为什么唐高宗这么支持武则天, 因为他需要跟文官集团争夺权力, 需要武则天的帮助. 从文人集团的利益来看, 皇权的扩张损害了他们的利益, 所以史书里, 对武则天参政掌权大多是否定的, 除了传统文化上女性地位的原因, 还有一个重要原因是儒生集团要反对这种君权过强的情况. 由此延伸出去, 在史书里, 或者说在正统的价值观和道德观里, 掌权宦官和外戚都是被否定的, 都是极端负面的评价. 我倒不是为宦官和外戚翻案, 而是要说清这里的逻辑. 皇帝面对整个文官集团的时候, 常常感到力不从心, 就必须要向文官集团以外的势力求助, 向武将集团求助不放心, 只好向宦官或者外戚求助, 所以就支持宦官或者外戚参政, 比如整个汉朝三百多年的历史, 宦官和外戚交替掌权. 与此对应的, 儒生集团极其痛恨宦官和外戚集团, 这也可以理解: 儒生要通过科举考试做官, 当然痛恨这种靠关系掌权的人了.

 

其实海瑞也是一个很好的例子, 但我想放在另一篇讲.

 

当然, 我不是说宦官或者外戚掌权更好, 也不是说皇权就该更强(强势的文官集团和相对弱的皇权对封建国家的长治久安还是有好处的); 我只是要提醒读史书的人, 要看到史书背后的集团斗争的本质, 而不是被表面的虚伪和迂腐的价值观和道德观所迷惑.

 

回到开始的问题, 史书是谁写的? 除了早期的一些个人行为以外, 史书主要是当时的文人集团的代表写的, 而文人集团, 在宋明两朝, 基本上是儒生集团(以后再说儒生集团). 所以在读史的时候要时刻提醒自己, 即使是正史, 也充满作者的价值观和道德观; 读的时候不要忘了自己的常识和判断.

 

横看成岭侧成峰, 远近高低各不同, 不识庐山真面目, 只缘身在此山中.

一定要读一读: 封面文章

http://blog.sina.com.cn/s/blog_47563c3e0100a316.html

<财经>的封面文章, 讲癌症正在成为中国人健康的最大威胁之一. 肺癌已经成为死亡率最高的癌症, 吸烟是主要原因.

希望各位有时间看看原文. 真是触目惊心啊.

旧瓶新酒

我在以前的一篇短文<我看中医中药>里说, 医学研究的根本目的是治愈疾病, 而不是提供看上去很酷却不能解决问题的概念或者产品. 随着生物医学研究的深入, 更多的疾病机理被揭示, 同时基于这些机理, 新的疗法和药物被成功的研究出来. 以癌症为例, 随着人们对癌症的认识逐步深入, Gleevec, tarciva这些通过抑制某些蛋白而杀死癌细胞的药物被研制并且广泛应用. 基于这些药的治疗通常称为靶向治疗(targeted therapy). 而靶向治疗所面对的敌人是非常复杂的.

 

我只能简短地提一下癌症的复杂性. (1) 癌症不是单一疾病, 而是一大类疾病的总称, 不同的癌症区别非常大, 即使是某一个小的分类, 比如肺的腺癌, 在不同病人身上也有很大不同. (2) 正常细胞转变为癌细胞之后, 整个细胞的生长机制都会有变化, 而不仅仅是一些蛋白表达量的变化. (3) 肿瘤不是单一细胞组织, 同一个肿瘤内的不同的细胞对药物的敏感性差别很大. (4) 肿瘤即使被手术成功切除, 剩余的正常组织有很高的复发率, 因为那些组织已经开始癌变了. 科学家和医生已经认识到癌症的复杂性, 但是大量的从事基础研究的科学家仍然小看了这样的复杂性. 相对于癌症的复杂程度, 人们对癌症的生物学还是知之甚少. 在这样一个背景下来回顾和评价癌症治疗可能更有意义.

 

早期的癌症化疗, 大体上是基于肿瘤的代谢高于正常组织这一特点, 所以选择性很差, 毒性很强, 因此才有”即使化疗成功, 半条命也没了”这样的说法. 现在广泛应用的靶向治疗, 大体上基于癌细胞的一些蛋白表达量异于正常细胞的表达量,抑制某一种在癌细胞里过量表达的蛋白, 比如EGFR, VEGFR, sHh, 等等. 各大药厂也在进行类似的研究, 基本模式是: 又生物学研究找到一个合理的药物靶点(drugable target), 通常是在癌细胞里过量表达的某个蛋白, 再根据这个蛋白的结构设计小分子化合物来一直这个蛋白, 通过细胞和动物实验筛选出有效的先导化合物(lead coumpond), 如果一切顺利, 就进行临床试验; 如果临床试验表现出这个化合物有效并且毒副作用可以接受, 这个化合物就可以作为药物上市了. 这样的研究模式对于一些机理不太复杂的疾病通常是可行的; 但对于癌症, 由于上一段提到的复杂性, 有很高的失败率. 除了疗效以外, 药物的毒性也是临床试验失败的主要原因之一.

 

我把上述的针对癌症的药物研发的思路成为还原论的方法. 还原论在一定程度上是有效的, 因为多数大问题的解决都必须分解成很多小问题. 但是还原论的方法并不是解决问题的唯一方法, 针对某一些蛋白来设计药物的的方法, 也不一定就是最好的研究思路. 在癌症治疗和预防上, 另外一些研究思路成功的例子也不少. 我要提两个例子.

 

一个例子就是我上一篇短文<A successful trial of cancer chemoprevention>里提到的, 低剂量的Difluoromethylornithine(二氟甲基鸟氨酸)和Sulindac(舒林酸)组合可以使肠癌的高危人群(比如手术切除过肠癌的病人)复发的比例大大降低. 在这个例子里面, 这两种药都不是用新方法研究出来的药, 他们也不是特异性的针对某个蛋白的药; 这两种药单独使用没有明显疗效. 在这种情况下, 低剂量的组合用药对防治肠癌复发能有如此显著效果, 说明这也是一种合理的研究思路. 要说明的是, 这个组合用药和低剂量并不是运气, 在临床试验之前有大量的动物实验为基础, 同时还有以前这两种药单独使用的大量的临床数据. 以此为基础, 加上研究者的努力, 这样一个在癌症的化学预防(cancer chemoprevention)领域有里程碑意义的工作就完成了.

 

另外一个例子是一个还未成功的例子. CDDO(2-cyano-3,12-dioxoolean-1,9-dien-28-oic-acid)及其衍生物正在作为一种抗癌药进行广泛测试, 包括临床二期实验. CDDO及其衍生物是Michael Sporn根据oleanolic acid (齐墩果酸, 天然化合物)的结构设计的. 在设计的时候, Michael Sporn并不知道CDDO能否特异性的抑制某一类蛋白(现在也不知道), 只是根据齐墩果酸的特点和一些我所不知道的信息设计的(希望我在离开这里以前能向他请教一二). 在广泛的动物实验和临床试验中, CDDO及其衍生物表现出很好的疗效和比较低的毒性. 按照当前的思路, 如果不知道机理就没法设计药物, CDDO及其衍生物可能根本不会问世. 虽然还没有最后成功, CDDO也是一个很好的例子—-还原论的研究方法不是唯一的手段. 多说两句Michael Sporn, 这个很有性格的老头今年75岁了, 还是全职的教授, 每天都来上班; 他是癌症化学预防(chemoprevention)的奠基人之一, 也是TGF-β信号通路的发现者之一. 这两个成就已经足够让他功成名就了. CDDO及其衍生物的研究是后来Michael Sporn的研究重点, 他想对癌症的治疗做一些直接的贡献. 对于这样一个有性格的老头, 我还是很佩服的.

 

从上面两个例子可以看出来, 不论是新的疗法(利用现有药物), 还是研发新药, 多种思路是必须的. 更重要的是, 组合和优化用药是临床研究者的责任, 或者更广泛地说, 是translational research(我不知道中文怎么翻译)的目的, 因为这种组合和优化用药不是盲目的, 而是基于基础研究数据.

 

同样, 我在过去的短文里经常提及药物组合治疗(combination therapy)和tailared therapy, 就是因为单一药物的治疗常常不能令人满意. 而药厂因为利益的原因, 经常不愿意支持组合治疗和tailared therapy, 所以发展这些治疗策略的任务就落在医生和科学家肩上了. 我跟两种科学家都有很多交流. 医生, 尤其是临床医生, 和基础生物学家之间的思维方式的差别, 其实跟化学家和生物学家之间的差别一样大, 几乎像在说两种语言, translational research因此得名. 同样, 制药工业和学术界包括医学界, 代表不同的利益, 长期以来形成了不同的研究思路和策略; 有没有什么办法, 像translational research这样, 让两者为了相同的目标(治愈疾病)更好的互相促进?

A successful trial of cancer chemoprevention

—- drug combination against recurrence of colorectal adenomas

Until now there have not been many examples of cancer chemoprevention.  The most famous chemoprevention might be the use of tamoxophin for breast cancer prevention.  Here I would like to discuss another newly published landmark of cancer chemoprevention: Difluoromethylornithine Plus Sulindac for the Prevention of Sporadic Colorectal Adenomas: A Randomized Placebo-Controlled, Double-Blind Trial, Cancer Prevention Research, 2008, 1:32-38. This work was published in the very first issue of this new AACR journal for a good start.  This study presents landmark advance beyond the chemoprevention community to the whole clinical and basic cancer research community.  The concepts conveyed by this study will set a stage for future cancer chemoprevention.

Let me briefly introduce the background of colorectal adenoma.  Colorectal cancer is the second most common cause of cancer death in America after lung cancer.  Adenoma is the precursor of colorectal cancer.  Currently early detection and diagnosis can find adenomas by sigmoidoscopy or colonoscopy.  If detected, adenomas can be surgically removed.  If the adenomas were not removed, it will develop to malignant colorectal cancer.  Patients with removal of adenomas are in high risk of recurrence since they are more likely to have adenomas than those who never had adenomas.  Generally, recurrence is one of the major targets of cancer chemoprevention.

This clinical trial recruited patients with a history of colorectal adenomas resected within last 5 years and were thus at high risk for recurrence.  These patients were randomized into treatment or placebo group for 3 years.  Overall, the incidence of adenoma recurrence were greatly reduces, from 41% in the placebo group to 12% in the treatment group.  Only one patient in the treated group was found to have multiple adenomas, compared with 17 patients in the placebo group.  The lack of significant toxic side effects of the combination is extremely important.  The authors deliberately selected the lowest possible effective dose of both drugs.

With their global and nonreductionistic orientation, the authors focused on two processes that have long been known to involve in carcinogenesis: excessive polyamine synthesis and enhanced inflammation.  They did not seek to study these two processes in over-simplified, reductionistic terms, but tried to combine these two unfashionable but time tested drugs to control these processes.  The drug selection and dose selection are based on in depth investigation on clinic and animal studies.  Current anti-cancer drug discovery has tried to target those fashionable proteins, but the progress is still not satisfactory.  One reason is the reductionistic thought.  Cancer is not a single disease so target single protein or process may not be sufficient.  Also, even same cancer, such as pulmonary adenocarcinoma, is different in different patients.  This is why combination therapy and tailored therapy are necessary and everything should be able to translate into clinical improvement (translational research).

There are a few reasons that we think this is a landmark of chemoprevention trial.

(1)     The drug combination did not have obvious toxicity.  Some previous chemoprevention trials failed because of the drug toxicity.  In this trial only very slight adverse effect was observed.  The low dose of both drugs may be the reason of low toxicity.  The low dose came from several in-depth animal studies.

(2)     Neither Difluoromethylornithine (DFMO) nor Sulindac is effective anti-cancer reagent.  However, combination achieved clinical benefit in those high-risk patients, which provide a novel thought to cancer chemoprevention.

(3)     Unlike those recently discovered or marketed anti-cancer drugs, neither DFMO nor Sulindac is specific targeted reagents, which means they don’t target a specific protein, while the clinical outcome are significant.

(4)     The animal study of both drugs drug provided a solid knowledge on dose selection, which tells us the important role of good animal study in cancer research.  Also, good animal models are critical the successful animal study.

As a member of chemoprevention community, I regard this successful trial as a landmark of cancer chemoprevention. However, it is still far from its widely clinical application. One reason is that pharmaceutical industrials are less likely to market these two drugs because the pattern expired long ago.

This exciting new study devoted to prevention of cancer provided a new perspective in this field and reached a milestone.  Now we have a new standard of excellence as our goal. The bar is higher.

Difluoromethylornithine Plus Sulindac for the Prevention of Sporadic Colorectal Adenomas: A Randomized Placebo-Controlled, Double-Blind Trial,  Cancer Prev Res 2008 1: 32-38

DNA, Nano and Art

I am impressed to read the latest paper in Nature published by Chengde Mao Lab in Chemistry Department at Purdue University.  I knew Dr. Mao would have this kind of excellent paper, even in such a condition that it is so hard for chemists to published their research in such a journal.

Everyone scientist knows DNA and its double strand.  If constructing nano lines and 2-D structures using DNA is an excellent engineering in chemistry, constructing 3-D nano polyhedron is the really art.  I won’t discuss this paper in more detail—-you should read it.  I still remember when he talked in the senimar in the department in 2004. Everyone immediately recognized the beauty of his work by simply looking at those figures.  Good science, like his work, is ealisy recognized by all scientists.

Hierarchical self-assembly of DNA into symmetric supramolecular polyhedra. Yu He, Tao Ye, Min Su, Chuan Zhang, Alexander E. Ribbe, Wen Jiang & Chengde Mao, Nature, 2008, 452, 198-201

Student Invited Speaker

    As I mentioned last time, I nominated Dr. Douglas R. Lowy as the annual students invited speaker for our department.  I finally won the vote (after some stories).       

    Today he came to our department to give a talk and had dinner with our graduate student.  As the nominator I felt great honor and a litter nervous.  He is a very decent people, talking in the similar way as my mentor.  His talk covered the biology of human papilloma virus (HPV), mouse model testing of the vaccine and clinical trial, representing a typical and outstanding translation cancer research.  I always think it much more important to prevent or cure a disease than to discover some singaling pathway, regardless how what kind of journal this work was published.  But I don’t want to write too much about his contribution here since you can google.

During the lunch and dinner he raised some very good points, which I would like to share with you (some are my own thought).

1. It is hard for a single professor, especially young scientists, to do real translational research, partly because of the limited recourses every professor can obtain.  The pharmaceutical industrial plays a key role in discovering the right drug, conducting clinical trial and commercializing the therapy (without commercialization no therapy can be widely used).  In Dr. Lowy’s case, NIH holds the patent of HPV vaccines (Dr. Lowy made them), but Merck and GSK are actually the key player to produce and widely distribute the vaccines.
2. The tenure track system in NCI.  In general, the tenure system at NCI and at universities is similar, but there are some key differences: (1) new PIs are protected for 6 year.  In the 4^th year there will be the first on-site visit from an external committee to evaluate the PI but the PI is rarely fired by this visit.  The decision will be made upon the second on-site visit 1.5 years later.  New PIs do not compete with each other and NCI try to help them go through this process.  (2) PIs in NCI do not write grants, which means they have more time focusing on research.  (3) No lab has more than 7 people including the PI. So by this policy PIs don’t move away from research.  I think it is important to get into a more “protective” institution in my early career and focus more on science instead of politics.
3. For many reasons I don’t think doing a postdoc and then trying to compete for a faculty position in the USA is promising, although I am confident about my knowledge and ability.  The reality in USA is too tough: abnormal competition and annoying visa/green card issue.  I saw so many outstanding Chinese young scientists struggling in their postdoc position and I can feel their pain, not because the low pay but because they don’t have a career.  The current system is abusing them.  I may leave this country for a better career. 
4. 顺便说一下, Dr. Lowy报告以前, 我负责向听众介绍. 我发现我上台说那么几分钟介绍辞还真装得人模狗样的.

Effect of human papillomavirus 16/18 L1 viruslike particle vaccine among young women with preexisting infection: a randomized trial.

JAMA. 2007 Aug 15;298(7):743-53.

方言跟押韵

在未名上看到一个贴子, 想起来南方的方言, 包括江浙各种方言和粤语, 可能读唐诗更押韵. 不知道各位有没有兴趣用自己的家乡话读读下面几首诗, 看押韵有没有什么变化.

 

1.  锄禾日当午，汗滴禾下土，谁知盘中餐，粒粒皆辛苦。

2.  明月出天山，苍茫云海间。 长风几万里，吹度玉门关。 汉下白登道，胡窥青海湾。 由来征战地，不见有人还。 戍客望边色，思归多苦颜。高楼当此夜，叹息未应闲。

3.  锦瑟无端五十弦，一弦一柱思华年，庄生晓梦迷蝴蝶，望帝春心托杜鹃，沧海月明珠有泪，蓝田日暖玉生烟，此情可待成追忆，只是当时已悯然。

 

谢谢.

情人节不宜做老鼠实验

    今天跟师弟去老鼠身上取血(每只100ul), 从老鼠"脸颊"后面(Submandibular)取血, 这本是一种很安全的方法. 可是就在这情人节, 老鼠们非常烦躁, 我的手套被咬破三次, 我师弟的手套被咬破两次, 非常罕见啊. 而且那些女性老鼠也很疯狂, 临死之前(用二氧化碳杀死)拼命想咬我的手.

    据我师弟说, 因为今天是情人节, 可老鼠们还得和同性别的呆在一个笼子里, 比较郁闷, 只好试图咬我们发泄.

    后来我们只好用麻醉气把老鼠麻倒取血.

An unbelievable [4+2] Cycloaddition

In the latest issue Angewandte Chemie, K.C. Nicolaou Lab published a communication titled “Synthesis of the sporolide Ring Framework through a Cascade Sequence Involving an Intramolecular [4+2] Cycloaddition Reaction of an o-Quinone.

The [4+2] cycloaddition in this paper is really a crazy idea if anyone proposed it, however, they made it. Usually an organic chemist would not think this reaction could work. So I guess this is the beauty of organic synthesis: a crazy idea can come true by your clever hand.

太祖关于西藏平叛的讲话

这大概是我第一次在这个space上贴不是自己写的文章,之所以要引用, 是觉得他说得精辟, 我再说就多余了.

 

毛–泽–东关于西藏平叛的讲话
(一九五九年四月十五日)

　　有些人对于西藏寄予同情，但是他们只同情少数人，不同情多数人，一百个人里头，同情几个人，就是那些叛乱分子，而不同情百分之九十几的人。

　　在外国，有那么一些人，他们对西藏就是只同情一两万人，顶多三四万人。西藏本部(只讲昌都、前藏、后藏这三个区域)大概是一百二十万人。一百二十万人，用减法去掉几万人，还有一百一十几万人，世界上有些人对他们不同情。我们则相反，我们同情这一百一十几万人，而不同情那少数人。

　　那少数人是一些什么人呢？就是剥削、压迫分子。讲贵族，班禅[2]和阿沛[3]两位也算贵族，但是贵族有两种，一种是进步的贵族，一种是反动的贵族，他们两位属于进步的贵族。进步分子主张改革，旧制度不要了，舍掉它算了。旧制度不好，对西藏人民不利，一不人兴，二不财旺。西藏地方大，现在人口太少了，要发展起来。这个事情，我跟达赖[4]讲过。我说，你们要发展人口。我还说，你们的佛教，就是喇嘛教，我是不信的，我赞成你们信。但是，有些规矩可不可以稍微改一下子？你们一百二十万人里头，有八万喇嘛，这八万喇嘛是不生产的，一不生产物质，二不生产人。你看，就神职人员来说，基督教是允许结婚的，回教是允许结婚的，天主教是不允许结婚的。西藏的喇嘛也不能结婚，不生产人。同时，喇嘛要从事生产，搞农业，搞工业，这样才可以维持长久。你们不是要天长地久、永远信佛教吗？我是不赞成永远信佛教，但是你们要信，那有什么办法！我们是毫无办法的，信不信宗教，只能各人自己决定。

　　至于贵族，对那些站在进步方面主张改革的革命的贵族，以及还不那么革命、站在中间动动摇摇但不站在反革命方面的中间派，我们采取什么态度呢？我个人的意见是：对于他们的土地、他们的庄园，是不是可以用我们对待民族资产阶级的办法，即实行赎买政策，使他们不吃亏。比如我们中央人民政府把他们的生活包下来，你横直剥削农奴也是得到那么一点，中央政府也给你那么一点，你为什么一定要剥削农奴才舒服呢？

　　我看，西藏的农奴制度，就像我们春秋战国时代那个庄园制度，说奴隶不是奴隶，说自由农民不是自由农民，是介乎这两者之间的一种农奴制度。贵族坐在农奴制度的火山上是不稳固的，每天都觉得要地震，何不舍掉算了，不要那个农奴制度了，不要那个庄园制度了，那一点土地不要了，送给农民。但是吃什么呢？我看，对革命的贵族，革命的庄园主，还有中间派的贵族，中间派的庄园主，只要他不站在反革命那方面，就用赎买政策。我跟大家商量一下，看是不是可以。现在是平叛，还谈不上改革，将来改革的时候，凡是革命的贵族，以及中间派动动摇摇的，总而言之，只要是不站在反革命那边的，我们不使他吃亏，就是照我们现在对待资本家的办法。并且，他这一辈子我们都包到底。资本家也是一辈子包到底。几年定息[5]过后，你得包下去，你得给他工作，你得给他薪水，你得给他就业，一辈子都包下去。这样一来，农民(占人口的百分之九十五以上)得到了土地，农民就不恨这些贵族了，仇恨就逐渐解开了。

　　日本有个报纸哇哇叫，讲了一篇，它说，共产党在西藏问题上打了一个大败仗，全世界都反对共产党。说我们打了大败仗，谁人打了大胜仗呢？总有一个打了大胜仗的吧。只有人打了大败仗，又没有人打了大胜仗，哪有那种事？你们讲，究竟胜负如何？假定我们中国人在西藏问题上打了大败仗，那末，谁人打了大胜仗呢？是不是可以说印度干涉者打了大胜仗？我看也很难说。他打了大胜仗，为什么那么痛哭流涕，如丧考妣呢？你们看我这个话有一点道理没有？

　　还有个美国人，名字叫艾尔索普，写专栏文章的。他隔那么远，认真地写一篇文章，说西藏这个地方没有二十万军队是平定不了的，而这二十万军队，每天要一万吨物资，不可能运这么多去，西藏那个山高得不得了，共产党的军队难得去。因此，他断定叛乱分子灭不了。叛乱分子灭得了灭不了呀?我看大家都有这个疑问。因为究竟灭得了灭不了，没有亲临其境，没有打过游击战争的人，是不会知道的。我这里回答：平叛不要二十万军队，只要五万军队，二十万的四分之一。一九五六年以前我们就五万人(包括干部)在那里，一九五六年那一年我们撤了三万多，剩下一万多。那个时候我们确实认真地宣布六年不改革，六年以后，如果还不赞成，我们还可以推迟，是这样讲的[6]。你们晓得，整个藏族不是一百二十万人，而是三百万人。刚才讲的西藏本部(昌都、前藏、后藏)是一百二十万人，其他在哪里呢？主要是在四川西部，就是原来西康[7]区域，以及川西北就是毛儿盖、松潘、阿坝那些地方。这些地方藏族最多。

　　第二是青海，有五十万人。第三是甘肃南部。第四是云南西北部。这四个区域合计一百八十万人。四川省人民代表大会开会，商量在藏族地区搞点民主改革，听了一点风，立即就传到原西康这个区域，一些人就举行武装叛乱。现在青海、甘肃、四川、云南的藏族地区都改革了，人民武装起来了。藏人扛起枪来，组织自卫武装，非常勇敢。这四个区域能够把叛乱分子肃清，为什么西藏不能肃清呢？你讲复杂，原西康这个区域是非常复杂的。原西康的叛乱分子打败了，跑到西藏去了。他们跑到那里，奸淫虏掠，抢得一塌糊涂。他要吃饭，就得抢，于是同藏人就发生矛盾。原西康跑去的，青海跑去的，有一万多人。一万多人要不要吃呢？要吃，从哪里来呢？就在一百二十万人中间吃过来吃过去，从去年七月算起，差不多已经吃了一年了。这回我们把叛乱分子打下来，把他们那些枪收缴了。比如在日喀则，把那个地方政府武装的枪收缴了，江孜也收缴了，亚东也收缴了。收缴了枪的地方，群众非常高兴。老百姓怕他们三个东西：第一是怕他那个印，就是怕那个图章；第二是怕他那个枪；第三，还有一条法鞭，老百姓很怕。把这三者一收，群众皆大欢喜，非常高兴，帮助我们搬枪枝弹药。西藏的老百姓痛苦得不得了。那里的反动农奴主对老百姓硬是挖眼，硬是抽筋，甚至把十几岁女孩子的脚骨拿来作乐器，还有拿人的头骨作饮器喝酒。这样野蛮透顶的叛乱分子完全能够灭掉，不需要二十万军队，只需要五万军队，可以灭得干干净净。灭掉是不是都杀掉呢？不是。所谓灭掉，并不是把他们杀掉，而是把他们捉起来教育改造，包括反动派，比如索康

　　再讲一个中国人的议论。此人在台湾，名为胡适[9]。他讲，据他看，这个“革命军”(就是叛乱分子)灭不了。他说，他是徽州人，日本人打中国的时候，占领了安徽，但是没有去徽州。什么道理呢？徽州山太多了，地形复杂。日本人连徽州的山都不敢去，西藏那个山共产党敢去？我说，胡适这个方法论就不对，他那个“大胆假设”是危险的。他大胆假设，他推理，说徽州山小，日本人尚且不敢去，那末西藏的山大得多、高得多，共产党难道敢去吗？因此结论：共产党一定不敢去，共产党灭不了那个地方的叛乱武装。现在要批评胡适这个方法论，我看他是要输的，他并不“小心求证”，只有“大胆假设”。

　　有些人，像印度资产阶级中的一些人，又不同一点，他们有两面性。他们一方面非常不高兴，非常反对我们三月二十日以后开始的坚决镇压叛乱，非常反对我们这种政策，他们同情叛乱分子。另一方面，又不愿意跟我们闹翻，他们想到过去几千年中国跟印度都没有闹翻过，没有战争，同时，他们看到无可奈何花落去，花已经落去了。一九五四年中印两国订了条约[10]，就是声明五项原则的那个条约，他们承认西藏是中国的一部分，是中国的领土。他们留了一手，不做绝。英国人最鬼，英国外交大臣劳埃德，工党议员这个一问，那个一问，他总是一问三不知，说：没有消息，我们英国跟西藏没有接触，在那里没有人员，因此我无可奉告。老是这么讲。他还说，要等西藏那个人出来以后，看他怎么样，我们才说话。他的意思就是达赖出来后，看他说什么话。中国共产党并没有关死门，说达赖是被挟持走的，又发表了他的三封信[11]。这次人民代表大会，周总理的报告[12]里头要讲这件事。我们希望达赖回来，还建议这次选举不仅选班禅，而且要选达赖。他是个年轻人，现在还只有二十五岁。假如他活到八十五岁，从现在算起还有六十年，那个时候二十一世纪了，世界会怎么样呀？要变的。那个时候，我相信他会回来的。他五十九年不回来，第六十年他有可能回来。那时候世界都变了。这里是他的父母之邦，生于斯，长于斯，现在到外国，仰人鼻息，几根枪都缴了。我们采取这个态度比较主动，不做绝了。

　　总理的报告里头要讲希望达赖回国。如果他愿意回国，能够摆脱那些反动分子，我们希望他回国。但是，事实上看来他现在难于回国。他脱离不了那一堆人。同时，他本人那个情绪，上一次到印度他就不想回来的，而班禅是要回来的。那时，总理劝解，可能还有尼赫鲁[13]劝解，与其不回不如回。那个时候就跟他这么讲：你到印度有什么作用？不过是当一个寓公，就在那里吃饭，脱离群众，脱离祖国的土地和人民。现在，还看不见他有改革的决心。说他要改革，站在人民这方面，站在劳动人民这方面，看来不是的。他那个世界观是不是能改变？六十年以后也许能改，也许不要六十年。而现在看来，一下子要他回来也难。他如果是想回来，明天回来都可以，但是他得进行改革，得平息叛乱，就是要完全站在我们这方面来。看来，他事实上一下子也很难。但是，我们文章不做绝了。

　　根据中央档案馆保存的谈话记录稿刊印。

A Good Example of Outstanding Translational Research

 

    As I wrote before, our department has a good tradition to have a “students invited speaker” each year. Usually graduate students nominate scientists and vote. Then the department will invite the winner if his/her schedule permits. This year I nominated Dr. Douglas R. Lowy, a great scientist and physician. Although my nomination did not win the vote (partly because my nomination competed with Nobel Prize winner) I still think it necessary to introduce this scientist and his team to you.

In April the 2007 Dorothy P. Landon-AACR Prize for Translational Cancer Research is awarded to the team of Douglas R. Lowy, M.D., and John T. Schiller, Ph.D., for translational research leading to the development of the human papillomavirus vaccine. The team identifyed the role of human papilloma virus (HPV) in carcinogenesis and helped the development of the HPV vaccine. Both Douglas R. Lowy and John T. Schiller uniquely involved with both the fundamental and the clinical aspects of this work.

I happened to attend AACR annual meeting this year in Los Angelos and I was lucky to listen to the presentation. This might be one of the reasons I nominated them. When people talk about biomedical science many people, especially graduate students, tend to focus only on basic science research, while the primary goal of biomedical research is to cure disease and improve human health. These two scientists make great contribution to both basic and clinical research, helping development of the PHV vaccine, which will lead to dramatic decrease of women cervical cancer. My personal opinion is that the cure or prevention of a human disease is as important, or even more sometimes, as a discovery in basic science, such as uncovering a mechanism.

I hope through my introduction, you can see how important translational research is and why we need it. You can also see my own opinion on evaluation of science.

 

The description of their contribution.

The study of papillomavirus virons was limited by the inability to efficiently propagate the viruses in cell culture. Drs. Lowy and Schiller demonstrated that the L1 major capsid protein of the papilloma virus could self-assemble into virus-like particles (VLP) that were capable of inducing high titer neutralizing antibodies, a finding which they felt suggested that L1 VLPs could be used as both a serological test and a vaccine against HPV infection. These initial observations were refined in HPV16 with the demonstration that the use of L1 from lesions which had not progressed to carcinoma was necessary for efficient VPL assembly. Drs. Lowy and Schiller used these observations to develop an ELISA using HPV16 VLPs which was capable of identifying women with current or past HPV infection, and could also be used to monitor the immune response to VLP vaccination.

Drs. Lowy and Schiller subsequently demonstrated in animal models that vaccination with VLPs provided protection against papillomavirus infection. These findings were translated to humans in a randomized dose-escalation trial to examine the safety and immunogenicity of an HPV16 L1 vaccine that demonstrated that the vaccine was both safe and highly immunogenic. Subsequent trials demonstrating the safety and efficacy of a multivalent L1 VLP vaccine have led to the clinical availability of an FDA-approved vaccine.

In addition to advancing the translational science of the HPV vaccine, Drs. Lowy and Schiller have engaged in the public health debate surrounding its application, which I will discuss later.

Medicine Residents Have Unsatisfactory level of Biostatistics

In the latest issue of JAMA, the Journal of the American Medical Association, an article reported a survey on 277 of 367 residents (75.5%) in 11 residency programs to evaluate their understanding of biostatistics and interpretation of research results. The conclusion is disappointing:” Most residents in this study lacked the knowledge in biostatistics needed to interpret many of the results in published clinical research. Residency programs should include more effective biostatistics training in their curricula to successfully prepare residents for this important lifelong learning skill.”

When I read this article I was also disappointed because medicine residents are usually considered to have high quality of sciense background. Current physicians are required to practice evidence-based medicine (EBM), so they have to read evidence-based summaries or evidence-based practice guidelines, which contain the conclusion given in the form of biostatistics results. Their poor understanding of biostatistics represents a pressing need to enforce the biostatistics education in medical school as well as in residency program.

Here I quote some paragraphs if you want to know some detail.

 

Introduction: Physicians must keep current with clinical information to practice evidence-based medicine (EBM). In doing so, most prefer to seek evidence-based summaries, which give the clinical bottom line,1 or evidence-based practice guidelines.1–3 Resources that maintain these information summaries, however, currently include a limited number of common conditions.4 Thus, to answer many of their clinical questions, physicians need to access reports of original research. This requires the reader to critically appraise the design, conduct, and analysis of each study and subsequently interpret the results.

Context  Physicians depend on the medical literature to keep current with clinical information. Little is known about residents’ ability to understand statistical methods or how to appropriately interpret research outcomes.

Objective:  To evaluate residents’ understanding of biostatistics and interpretation of research results.

Survey Development: We developed an instrument to reflect the statistical methods and results most commonly represented in contemporary research studies (Appendix). Thus, we reviewed all 239 original articles published from January to March of 2005 in each issue of 6 general medical journals (American Journal of Medicine, Annals of Internal Medicine, BMJ, JAMA, Lancet, and New England Journal of Medicine) and summarized the frequency of statistical methods described (Table 1). From this review, we developed questions that focused on identifying and interpreting the results of the most frequently occurring simple statistical methods (eg, 2, t test, analysis of variance) and multivariate analyses (eg, Cox proportional hazards regression, multiple logistic regression).

Design, Setting, and Participants:  Multiprogram cross-sectional survey of internal medicine residents.

Main Outcome: Measure  Percentage of questions correct on a biostatistics/study design multiple-choice knowledge test.

Results:  The survey was completed by 277 of 367 residents (75.5%) in 11 residency programs. The overall mean percentage correct on statistical knowledge and interpretation of results was 41.4% (95% confidence interval [CI], 39.7%-43.3%) vs 71.5% (95% CI, 57.5%-85.5%) for fellows and general medicine faculty with research training (P < .001). Higher scores in residents were associated with additional advanced degrees (50.0% [95% CI, 44.5%-55.5%] vs 40.1% [95% CI, 38.3%-42.0%]; P < .001); prior biostatistics training (45.2% [95% CI, 42.7%-47.8%] vs 37.9% [95% CI, 35.4%-40.3%]; P = .001); enrollment in a university-based training program (43.0% [95% CI, 41.0%-45.1%] vs 36.3% [95% CI, 32.6%-40.0%]; P = .002); and male sex (44.0% [95% CI, 41.4%-46.7%] vs 38.8% [95% CI, 36.4%-41.1%]; P = .004). On individual knowledge questions, 81.6% correctly interpreted a relative risk. Residents were less likely to know how to interpret an adjusted odds ratio from a multivariate regression analysis (37.4%) or the results of a Kaplan-Meier analysis (10.5%). Seventy-five percent indicated they did not understand all of the statistics they encountered in journal articles, but 95% felt it was important to understand these concepts to be an intelligent reader of the literature.

Conclusions:  Most residents in this study lacked the knowledge in biostatistics needed to interpret many of the results in published clinical research. Residency programs should include more effective biostatistics training in their curricula to successfully prepare residents for this important lifelong learning skill.  

乾隆文字狱—-我的历史记忆版本(三)

如果列出中国古代史上对文化发展最具毁灭性的事件或者人物, 秦始皇焚书坑儒排在第一, 乾隆朝的文字狱和禁书运动至少可以排在第二了.

文字狱的历史太长了, 有兴趣的可以看看胡奇光所著<中国文祸史>. 西周起就有”陷文不活”的说法, 一直到唐代, 可以算是文字狱的开端, 文字狱还仅仅是个别事件, 没有成为一种常见的斗争手段. 北宋神宗年代新旧两党以诗文互相倾轧, 文字狱时断时续, 并开始成为政治斗争的工具之一, 但获罪者一般都是贬官处理, 极少有丧命的; 南宋秦桧以文字狱打击主战派, 持续18年, 不少官员因此丢了性命. 明朝是中国文字狱发展承前启后的时期, 明太祖朱元璋善于从个别字句依个人喜恶随意杀人, 开创了以单个字杀人的浪潮(朱元璋残暴甚于爱新觉罗弘历, 但其阴险远远不如); 明世宗朱厚熜和明神宗朱翊钧大概是明朝第二个文字狱浪头.

清代是中国文字狱的高潮, 从顺治年间开始, 康熙, 雍正继续发展, 终于在乾隆年间达到顶峰,. 乾隆年间的文字狱, 不仅数量超过顺治, 康熙, 雍正三朝总和, 深度和广度也大大超过前朝. 根据郭成康, 林铁钧<清朝文字狱•大事记>, 顺治, 康熙, 雍正92年时间至少有41起文字狱, 乾隆一朝60年至少有140起文字狱. 南宋秦桧的文字狱持续18年, 清代乾隆朝的文字狱 持续40年之久, 可以算是中国文字狱之最. 顺治和康熙年间, 文字狱的重点放在压制汉人民族意识, 比如个人修史的纪年问题, 对明末清初人物评价问题; 雍正年间延续了前朝的特点, 还把文字狱作为打击各个政治派系的手段; 到了乾隆年间, 不仅继承了前朝的手段, 又创造了从查办禁书里制造文字狱, 从疯人呓语, 奇人怪谈里制造文字狱的新法, 更开创了禁书运动. 乾隆朝文字狱打击的对象从官员和知识分子延伸到普通老百姓, 出现了很多疯话案和百姓献诗献策献书案. 为什么会有那么多平民陷于文字狱呢? 鲁迅在<且介亭杂文•隔膜>里说, “并非反动的还不少. 有的是卤莽; 有的是发疯; 有的是乡曲迂儒, 真的不识讳忌; 有的则是草野愚民, 实在关心皇家. 而运命大概很悲惨, 不是凌迟, 灭族, 便是立刻杀头; 或者斩监候, 也仍然活不出”, “这些惨案的来由, 都只为了隔膜” 这里的隔膜, 是说皇帝只是把大家当奴才, 表面上说爱民如子, 但很多人就真相信了, 于是献诗献策献书.

乾隆朝的文字狱有两次高峰, 第一次从”伪孙嘉淦疏稿”案开始, 间或疯汉案, 同时弘历以胡中藻案打击朝中派系, 有以查禁邪言野史想民间发展. 这里面的”伪孙嘉淦疏稿”, 缉捕人数千人以上, 案中之案84起, 遭处分的督抚大员十多名. 疯话案是乾隆年间一大特色, 指一些精神不正常的人写一些胡言乱语, 轻则杖毙, 重则凌迟. 后期的胡中藻案是借文字反朋党, 算是一桩大案.

第二次高潮是禁书运动, 即大规模地开展查收销毁各种书籍的运动, 并以修订<四库全书>为手段, 大规模修改古代典籍, 销毁各种书籍, 禁毁书籍达几千种. 清史大家孟森感叹:“明清之间著述，几遭尽毁”, “始皇当日焚书之厄，决不至离奇若此”. 禁书比焚书还厉害, 不仅有烧毁的, 还有”抽毁”, 删改, 遭劫的书本共有71万卷(<国史旧闻>三<修四库书为禁书说>), 真是”一书成, 万书毁”. 禁书运动前期, 是筛选出禁书, 后期则是以两年为期, 要大家交出禁书获得宽大处理; 但是真正交出的, 仍然获罪. 很多书籍的作者已死, 居然将尸骨掘出, “锉碎其尸, 枭首示众”, 子孙斩首. 书被烧, 作者被鞭尸, 子孙都难逃一死, 这也是历史上罕见的.

弘历不仅发动两次文字狱和禁书运动, 对其中很多案件还做了详细的批示和判决, 然后各级官员就变本加厉, 正是”上有所好，下必甚焉”. 乾隆朝文字狱和禁书运动对中华文化造成的巨大打击不仅在于当时当地, 还在于后世的文人(我不敢随便说”知识分子”一词)经此一次, 脊梁骨基本被打断了(明朝断了一半). 最为讽刺的是, 弘历最喜欢说的一句话是”朕从不以语言文字罪人”

我看现在的不少电影电视小说为玄烨, 胤禛, 弘历歌功颂德, 谓之”盛世”; 可是在盛世的幌子下, 那些满门抄斩甚至连尸骨都被掘出鞭挞的, 那些辛苦几十年写出的各种书稿被付之一炬, 还有很多古代典籍在<四库全书>中被删改以后销毁的, 难道都被后人遗忘了吗? 如果不知道这些史实写下那些小说剧本的, 那是无知; 明知这些还要去乱写的, 就是无耻. 无知无耻的文人歪曲史实, 任意夸大帝王, 把历史上一个阴险狠毒, 好大喜功的皇帝描写成善解人意、温文尔雅的形象, 我读后激愤, 写下一点东西, 抛砖引玉, 希望人们关注真实的历史; 可惜人微言轻, 不知道有几个人能看到一些被掩盖和歪曲的历史.

 

才生文字即风波，鬼哭虽然吏亦歌。三尺龙泉方寸印，不知谁较杀人多。

 

PS, Seagod兄弟问”乾隆时代为什么要比前朝更大规模的兴文字狱啊？”, 我不知道答案, 只能大致说说.

<中国文祸史>的作者认为, "雄猜"的君主容易大兴文字狱, 就是雄心勃勃并且猜疑心重的, 比如秦始皇嬴政, 明太祖朱元璋, 清世宗爱新觉罗胤禛(雍正)等等.  另外一个因素是大环境, 如果内忧外患, 皇帝一般无暇发动文字狱.

至于乾隆朝如此热衷文字狱, 我还真的不知道, 不过我觉得跟个人性格有关.

 

变形金刚回来了

昨天跟好朋友去号称福州最好的电影院看了<变形金刚>, 原声加中文字幕, 爽.

我也算是个变形金刚迷了, 中学那阵子看变形金刚一代二代的动画片, 还借录像带看, 至少3遍以上; 对里面的人物真是如数家珍; 可惜后来的三代<头领战士>是日本人做的, 已经偏离的原来的精神了. <变形金刚>动画片是非常适合少年儿童的, 每集都有一个道德教育, 但不生硬; 有战斗, 但比起圣斗士的打不死要好多了.

回来说电影, 真是下了大本钱啊, F-22都拉出来了(不过也差不多该出来了, 总不能永远是F-14, 15, 16, 18吧), 估计过两年续集里就有F-35了. 情节虽然简单, 但我不在乎, 就像一个网友说的, 只要看着这些变形金刚在天上飞来飞去就很爽了; 是啊, 对于一个变形金刚迷来说, 十几年以后看到电影, 能不激动吗. 所以尽管我说了不少嘲讽的话, 但我还是愿意再看一遍.

电影的情节很简单, 就是汽车人和霸天虎争夺在地球上的火种源, 大打出手, 最后以汽车人胜利告终. 可惜变形金刚之间的打斗有点眼花缭乱, 像是一堆钢铁乱滚. 男女主角(人)还是那么命大, 总死不了. 最有意思的是, 编剧通过擎天柱之口说了一堆”保护地球人”之类的话, 完全是人类中心思想的意淫.

擎天柱出场还是一副大哥的样子, 还是很爱摆造型, 爱说些悲天悯人的话, 很酷的割下一个霸天虎的头; 威震天出场还是一幅神挡杀神的样子, 狂叫中就把爵士肢解了.

说个细节. 电影里那个战士在战场上往五角大楼打电话, 印度客户服务慢条斯理地跟他磨, 其实这就是事实, 大概编剧也遇到过那种客户服务, 吃过这个苦头吧.

准备过几天回美国以后再看一次.

刘邦和项羽—-我的历史记忆版本(二)

刘邦和项羽的评论和文学作品都太多了, 我只说一点.

后世文学家对刘邦多有揶揄嘲讽, 贬刘邦而褒项羽, 一个似乎是市井无赖, 一个似乎是盖世英雄. 我不以成败论英雄, 但我相信成败并非偶然, 绝非一两次的胜负能决定的. 我要评论这两个人, 作为秦末楚汉相争的首领, 还是想说, 评价这样的历史人物, 应该大处着眼, 不必细看那些小事, 正所谓”大行不顾细谨, 大礼不辞小让”.

<史记>里写刘邦起事前, “好酒及色”, 后来拜见吕公, 明明没有钱, 却说”贺钱万”, 分明是一个诈骗之徒; 起事时, 萧何, 曹参”等皆文吏, 自爱, 恐事不就, 后秦种族其家, 尽让刘季”. 看到这里, 我就感叹真是性格决定命运啊, 萧何与曹参才能都在刘邦之上, 但缺了胆识, 只能为人臣; 后来韩信领兵, 百战百胜, 但做事犹豫不决, 尽管是军事天才, 还是要臣服于刘邦. 刘邦有萧何, 张良, 韩信, 曹参等人辅佐, 焉能不胜, 所以 我一直觉得, 成功的君主, 最重要的不是某个方面的才能, 而是知人善任, 从善如流, 而且关键时候有胆识. 至于刘邦年轻时的劣迹倒是次要的. 刘邦在逃跑的时候把家人推下车确实卑鄙, 不过后来说”分我一杯羹”倒没有什么不对的, 因为不如此不能稳定军心.

反观项羽, 虽然英勇善战, 但最多是一个优秀的军团级的指挥官, 不足以做君主. 第一, 没有战略眼光, 又不知从善如流, 灭秦以后分封诸侯就是一个战略性的错误, 这有点像历史的车轮不能倒退一样, 分封诸侯的时代已经过去了. 自秦始皇建立统一的中央集权的国家以后, 无意统一全国的都会以失败告终. 这就好像清末帝制被推翻, 共和初步建立以后, 任何企图重建帝制都只是跳梁小丑. 第二, 太残忍, 多次屠杀俘虏并且屠城焚城, 更不要说后来火烧咸阳. 第三, 不能知人善任, 范增走后更是缺乏人才, 这个已经是尽人皆知的.

太史公对项羽的评价还算公允, 但对刘邦没有做太多评价. 以我观之, 不过是看两人作为君主是否合适, 是否有战略眼光, 仅此而已.

AACR meeting 感想

    4月中旬到Los Angelos去参加AACR(American Association for Cancer Research)年会, 同时也是AACR一百周年庆祝, 也是我在美国第一次参加学术会议. 挺有意思的会, 很多不错的报告和讨论, 缺点就是太大, 参加的人太多(将近两万), 平行的报告和会场很多, 没法一一去听.

    我没有想到有这么多中国人参加会议, 大多数是在美国工作的中国人, 研究生或者博后, 可惜多数还处在给人干活的位置, 华人教授的比例不太高. 不过我也听了到一个华人教授的大会报告, 讲的不错.

    我一直在想, 在美国的华人要怎么才能才能在学术界占据应有的地位, 注意是应有的地位, 因为华人对整个生物医学研究的贡献并没有被充分认识; 而那些有地位的教授, 更愿意把华人科学家当作劳动力. 如果各位有兴趣, 可以看看犹太人在学术界的地位, 估计你会吃惊的.现在华人在学术界的地位已经在慢慢提高, 越来越多的华人教授就意味着越来越多的发言权, 可是, 如果你翻翻CELL或者其它一些著名期刊的编委, 你会觉得华人还没有进入学术界的核心.

厉害

最新一期的CELL上, 罕见地有五篇华人教授发表的论文, 其中四篇是在美国的华人教授(从中国大陆出来的), 另外一篇的老板是台湾(清华大学)和美国(冷泉港实验室)都有职位的. 虽然我跟他们没有什么直接关系, 但看到优秀的华人教授越来越多, 在学术界的地位不断提高, 还是很开心的.

The Beauty of Organic Synthesis

    Why is organic synthesis so fasinating that many talented people devote their life to it? One of the reasons is that organic synthesis, however it is developed as science, is still partly art. A great artist is usually gifted, so synthetic organic chemists always want to tell people they are gifted and actually some of them are.

    One of the key questions in organic reaction is selectivity: chemoselectivity, regioselectivity and stereoselectivity. For high chemoselectivity and regioselectivity, protecting groups are usually applied. However, gifted synthetic organic chemists are always able to achieve high selectivity without protecting group, which is the beauty of organic chemistry. Phil Baran, an associate professor in the Scripps Research Institutetitled “Total synthesis of marine natural products without using protecting groups” demonstrate the beauty of organic chemistry: you can always do better job.

    Total synthesis of marine natural products without using protecting groups, Phil S. Baran, Thomas J. Maimone & Jeremy M. Richter, Nature, 2007, Vol.446, 404-408,

An Example of Good Science Promoting Cancer Drug Discovery

A paper just published yesterday titled “Structures of Lung Cancer-Derived EGFR Mutants and Inhibitor Complexes: Mechanism of Activation and Insights into Differential Inhibitor Sensitivity” is an example of good science can contribute and promote lung cancer therapy.

It is known that somatic mutant EGFR (activating mutation) and its amplification is a cause of non-small cell lung cancer (NSCLC). Currently there are two types of drugs targeting EGFR to treat NSCLC. One type is small molecular kinase domain inhibitors including Gefitinib (Iressa®), Erlotinib (Tarceva®), etc. and another type is humanized antibody binding to extracellular domain of EGFR, including Cetuximab (Erbitux®). Despite current therapy, lung cancer is still a deadly disease with high mortality rate. Obviously the above drugs are not perfect molecules targeting mutant EGFR.

Based on current condition there is a pressing need for development of novel EGFR targeting molecules. The paper I recommended here clearly showed the crystal structure of several mutant EGFR frequently found in clinical lung cancer. The authors also illustrated EGFR-drug co-crystal structure showing the binding situation of different drugs and proposed mechanism that is responsible for structure and activity relationship.

The contribution of this paper is not the neat crystal structure work, it also provided clear rationale for next novel drug development.

I always emphasize that basic should and can contribute to cure diseases, and this paper give us a good example.

Structures of Lung Cancer-Derived EGFR Mutants and Inhibitor Complexes: Mechanism of Activation and Insights into Differential Inhibitor Sensitivity.   Cancer Cell, Vol 11, 2007, 217-227. Cai-Hong Yun, Titus J. Boggon, Yiqun Li, Michele S. Woo, Heidi Greulich, Matthew Meyerson, and Michael J. Eck

目标导向或是技术导向

前一阵子跟老板聊天的时候, 我把做生物医学研究的课题组分成三类, 目标导向, 技术导向和两者混合.目标导向的研究, 即以某个疾病, 某个信号传导通路或者某个机理为目标的研究, 比如“role of EGFR in non-small cell lung cacer”或者“structure and function of G-protein coupled receptor and its role in cardiovascular disease”. 这一类的课题组以揭示机理或者发展疗法为最终目标, 并不致力于发展某个技术. 技术导向的研究一般以发展某种在生物医学里有用的技术为主, 通常并不局限在某个具体的生物医学对象. 比如“MRI in diagnosis of disease”或者“Developing new techniques for single-molecule detection and bio-sensing”. 还有就是两者混合的, 既致力于某个机理或者疾病的研究, 同时又发展某种技术.

大多数学术界的生物医学研究者属于目标导向的, 他们通常是生物出身, 看重对机理的阐明; 而很多非生物专业出身的研究者, 常常是技术导向的, 或者混合的, 因为技术正是他们所擅长的. 正如我在以前的评论里说的, 不同专业之间必然会产生偏见; 以我所见, 很多目标导向的研究者认为技术导向的研究不是主流. 当时庄晓薇在Cell上发表文章的时候, 我看了一些人的评论, 觉得研究某种技术没有那么大的贡献. 其实这是一种误解, 或者偏见. 从生命科学发展的历史来看, 生命科学还处于揭示事实的阶段, 不像物理学, 化学或者工程, 可以创造新的东西; 生命科学自身很难产生新的技术, 而生命科学的发展事实上是被不断的技术进步推动的, 这个推动力, 来自其它学科, 数学, 物理, 化学, 材料, 工程等等.

我可是算是化学出身的吧, 过去的化学训练使我对技术比较敏感(自认为的), 也喜欢看看技术的发展. 我觉得在生命科学研究里, 如果能发展并且精通某种技术, 同时选择一个生物医学的目标, 这样的课题组会比较有竞争力.

欢迎发表评论.

武曌—-我的历史记忆版本(一)

历来对于武则天的评价都是毁誉参半, 读后甚为不平; 而且武则天是如此有名, 正好以她为例, 说说我的想法. 如果各位有兴趣, 不妨比较一下<旧唐书>和<新唐书>里的文字, 很有意思的.

我倾向于用她的姓名称呼她为武曌, 因为这是她自己取的名, 则天是她的谥号. “曌”这个字, 自武曌用过以后, 很少有人用作名字(但确实有人, 佩服), 此时不用, 岂不辱没了这个字. 当时她传位给太子李显, 后来的唐中宗, 李显尊她为则天大圣皇帝, 很快改为则天大圣皇后, 死后谥号则天大圣后. <新唐书>里没有提及”则天大圣皇帝”这个尊称.

文人写史, 往往寥寥数字, 褒贬毁誉便截然不同: 死, 卒, 薨, 毙, 崩一字之别, 人死便有重于泰山或者轻于鸿毛. <旧唐书>里把武曌放在<本纪第六•则天皇后>就比较公正, <新唐书>把她放在<列传第一•后妃上>里就太过分了, 其它后妃怎么能跟武曌相提并论呢? 我无意全面评价武曌, 只是说说几点看法.

要评论武曌功过是非, 首要的问题是把她当作一个帝王来评价, 还是当作一个普通女人/妻子来评价? 如果以一个帝王的标准来评价, 她至少可以打八十分. 作为一个作为古代的帝王, 最主要的就是他/她在位的时期是否促进国家的发展, 时候改善老百姓的生活. 虽然比不上李世民文治武功, 但如果没有武曌五十年执政, 承前启后, 哪有开元盛世. 所以即使是新旧唐书都从道德上批评武曌, 也不得不承认她的治国能力和成绩: “武后自高宗时挟天子威福, 胁制四海, 虽逐嗣帝, 改国号, 然赏罚己出, 假借群臣, 僭於上而治 於下, 故能终天年, 阽乱而不亡.”(<新唐书>语); “飞语辩元忠之罪, 善言慰仁杰之心, 尊时宪而抑幸臣, 听忠言而诛酷吏”(<旧唐书>语). 别的不说, 就是不拘一格选用人才这一条, 中国历史上能做到的皇帝也不多.

历来对武曌批评最多的大概是以下几点: (一) 不惜害死自己的孩子来陷害皇后上位. 这件事记录在<新唐书>里, <旧唐书>没有提及, 只说”皇后王氏、良娣萧氏频与武昭仪争宠, 互谗毁之”. 如果这事是真的, 那么算是一个污点. (二) 武曌上台以后杀了很多权臣和李氏宗族. 这个没什么好说的, 权利斗争是你死我活的, 李世民如果没有杀死李建成和李元吉, 就是被杀死. 只要不是没有必要的屠杀就行了. 其实我总结这两条就是”心狠手辣”四个字. 当然, 有人说帝王制度本身就是血腥和罪恶滔天的. 这话没错, 但却是另外一个话题了. (三) 纳男宠. 哪个古代皇帝只有一个老婆的, 武曌为什么不能有男宠(而且不论哪个朝代外戚的权势都不小)—-古人男尊女卑, 现代人不应该还这么想了, 那还有什么理由说她淫乱呢. 有意思的是, 中学历史课本对武曌的评价倒还算公正合理.

我不是要替武曌辩解, 而是要借她说出我评价历史人物的观点. 评价一个古代帝王, 不是给学生写操行评语, 也不是讨论上台方式是否”正统”, 更不是挖掘后宫轶事; 而是看这个帝王是否推动了国家的发展(政治, 经济, 文化, 军事等等方面), 是否改善了老百姓的生活. 同样, 评价其他历史人物, 也应该遵循类似的原则, 以后会说到.

最后要提到, 唐朝妇女的地位大概是中国古代史上最高的, 跟当时的强盛开放有关, 武曌的功劳不小. 虽然我一直认为评价历史人物要放在当时的历史环境中, 但在文化上的进步(比如妇女地位提高)还是要肯定的. 在这一点上, 我很佩服她. 可惜中国经历了强盛开放的唐朝, 又进入了孱弱猥琐的宋朝.

引子—我的历史记忆版本

史书的作者都喜欢在每章末尾加上一段人物评论, 我觉得这才是作者最得意的地方. 写人纪事的时候殚精竭智于事件的取舍, 要尽量显得公正, 但又要把自己的观点加进去, 不免束手束脚; 只有在最后的短评里, 才可以直接说出自己的价值和道德判断, 这对作者来说, 大概是最开心的时刻吧. 可惜我没有资格写史, 只能在这里发发牢骚.

读史的时候, 尽管每个人对历史人物都可能有不同的评价(保留不同的记忆版本), 但对于非历史专业的年青人和学生, 我觉得还是要向他们提供比较合理的(我不喜欢用”正确”这个词)评价历史人物的方法. 虽然说历史教育只是教育的一部分, 但教育年青一代有合理的历史观还是很重要的.

我一直觉得, 评价历史人物最重要的一条就是以什么标准来衡量历史人物: 是以现代的标准还是以当时当地的标准, 以哪个利益集团为出发点(或者不以任何利益集团为出发点), 道德评论到底占有多大分量, 什么才是所谓的”历史进步和历史发展趋势”, 等等.

如果没有写下来, 连我也不一定清楚自己的想法; 所以我打算先评论几个有名的人物, 说说我的想法, 然后试试看能不能把我的想法说清楚.

顺便说一下, 历史教育(不是治史)里, 读史评史到底要读什么评论什么. 读史不是读那些“替杨贵妃洗澡”、“替西大后洗脚”等无聊故事(李敖语), 评论人物也不是评论那些鸡毛蒜皮的小事(那是野史的任务). 希望我能在以后的文字里写清楚.

我对中兴大学CELL文章造假的评论

不知道各位是否听说过最近的台湾中兴大学在CELL上的论文作假并撤回的事. 这件事已经过去好几个月了, 我在本文后面放上了mitbbs上sanger总结的事件过程回放, 略有修改, 有兴趣的可以去看看. 在我看来这件事非常简单, 就是这篇CELL文章里面的电泳照片不是原始的, 而是用软件copy + paste的; 这种事实简单的造假文章居然引发这么多的争吵, 而争吵中反应出很严重的学术道德教育的缺陷.  

什么是作假

在这个事件的争论中, 有些台湾的学生坚持这样一种观点: 只要实验结果可以被重复, 即使发表的数据做了”过度美化”也是没关系的, 而且还有不少人这么认为. 常识是: 只要发表的文章里有假造的数据, 即使结论是正确的, 即使同样的实验可以被重复, 也是造假, 应该被追究.  

学术道德教育

我看了很多台湾学生的回帖争论, 虽然其中有很多感情上的原因, 但是我觉得学术道德教育还差很多(台湾和大陆), 在美国的学生好一些. 我不是说他们不知道什么是学术道德, 而是在具体问题上不清楚. 我在国内读研的时候, 根本没有系统性的学过学术道德的东西.

 

我以前的帖子里说过, 学术界需要对公众和政府证明这些钱被正确地使用, 所以要严厉对待诸如造假地人. 对于个人来说, 应该要明白, 在发表文章的时候玩些小把戏不是长远之计—-出来混, 迟早要还的.

 

过程回放:
 
11.16 yuuli在MITBBS上首次发问怀疑中兴CELL造假, 尤其是Figure2C. 最初的发现者,据yuuli本人陈述,是其实验室的俄国同行.随后该文被大量转载,引发激烈讨论
11.17 MITBBS上anoia, SMTH上stray发文确认该文造假, 台湾ptt论坛上则是支持中兴的声音为主流
11.17 motif质疑该组在JBC上的文章(http://www.jbc.org/cgi/reprint/M605177200v1)  Figure1B也有问题
11.18 schiwann发文确定JBC图有假, 同时质疑Figure6也存在作假嫌疑
11.18 tataat对该组在J Gen Virol上的文章(87,1357-67,2006)的数据也表示怀疑
11.19 面对ptt, MITBBS上的反诘,anoia公布完整的质疑图档
11.21 CELL编辑部屏蔽该文大图,所有到本文的连接全部转去siencedirect
11.21 台湾大学guyspy用色阶调整确认质疑
11.21 anoia确认JBC中Figure1存在造假
11.21 ptt上lnalna刊出联系作者张邦彦的回信, 责难大陆的道德教育.造假讨论由此被推向极致.其后,大量大陆留学生给CELL编辑部写信打电话要求对该文进行调查
11.22 anoia公布保存所有可疑大图于capa.zoto.com
11.22 CELL第一作者dennishsien发文表示自己正在服兵役中,无法详细澄清造假传闻,但是对所有数据图片"问心无愧"
11.22 中兴JBC第一作者的回复被刊出, 认为灰度块来自文件压缩所致
11.23 anoia质疑JBC作者关于"文件压缩"说, 双方有私下接触. anoia其后宣布台湾中兴大学提供的所谓原图是经过严重contrast拉过的,仍然无法解释Figure 1中灰度块的问题.
12.03 中兴JBC作者Kuei-Min Chung承认他在图片转换过程中曾经进行过"美观化"修改
12.13 ScienceNow Daily News 宣布中兴方面决定收回他们发于CELL的论文,并转述中兴大学校长的话说:这是一件不幸的事(unfortunate case), 今后在全校的道德教 育中学校将以此作为一个严肃的教训 (the university will take this as a serious lesson for ethics education at all the colleges in the future.)
12.14 MITBBS和SMTH上对这个消息反映平淡,认为这是一场没有胜者的斗争("triumph without glory"),海峡两岸都受到了伤害. 另外大家对JBC调查结果的关注, 以及对anoia的感谢和祝贺也是大家回复的一个主轴
12.14 中兴方面在ptt上回复撤稿消息,并公布部分中兴与CELL编辑部的通信内容.他们坚持该文没有造假,是可以重复的(repeatable),撤稿是因为受质疑最多Figure2C"不幸"遗失的缘故,并再次质疑"大陆打压台湾"的动机

 

Role of the Sigma Factor in Transcription Initiation in the Absence of Core RNA Polymerase

Cell, Vol 127, 317-327, 20 October 2006

Hsin-Hsien Hsu, Kuei-Min Chung, Tsung-Ching Chen, and Ban-Yang Chang,

Institute of Biochemistry, National Chung-Hsing University, Taichung 40227, Taiwan, Republic of China

下面的图是其中一张, 可以看出copy and paste

Mouse Lung Cancer Cell Line Made

It took me more than a year to generate 2 mouse lung cancer cell lines from the transgenic mouse lines lung tumor in our lab. It is really a technical challenge for me since no one in our lab has the experience of primary cell culture and making cell lines. Now I can proudly tell people that we obtained these cell lines.

Personally speaking, making these cell lines is not that hard, we just need to be patient and optimize the culture condition. Neither my boss and nor I am not easy to be discouraged. When one month ago there was a serious contamination destroyed almost half of the cells I thought this batch of cell might not survive, but finally I got the cell lines. I still feel I am lucky because I tried less than 15 tumors.

I was really proud to tell people of the newly made cell lines in my Research In Progress presentation.

Work hard and be patient.

Personalized cancer chemotherapy and chemoprevention

This week Waun Ki Hong from MD Anderson came to give a lecture.  According to my boss, he is an international leader in cancer chemotherapy and chemoprevention.  Waun Ki Hong launched a project Biomarker integrated Approaches of Targeted Therapy of Lung Cancer Elimination (BATTLE). This project aims to identify the biomarkers (EGFR, K-Ras, RXR, etc) of cancer patients and select different therapy strategy based on different biomarkers profile. For example if the lung cancer patient has mutant EGFR overexpression but no other important biomarkers, this patient should be treated with anti-EGFR therapy, such as Erlotinib or Cetuximab after surgery, with or without combination of VEGF inhibitor; if the patient has mutant EGFR overexpression and RXR overexpression this patient should be treated with a combination of anti-EGFR therapy and rexinoids.

 

I like his project, which is basically a tailored therapy.  We should treat cancer patient based on their biomarker profiles, which is a step further to personalized medicine.  Due to the complexity of human cancer I don’t believe a single therapeutic strategy can cure the disease. Some pharmaceutical companies don’t like the concept of tailored therapy because they hope to have a single “magic drug” that can treat a certain disease.  Again, most diseases are a complexity of different situations it is not possible to creat a “magic drug”.

Just some thought of the cancer chemotherapy and chemoprevention. Any comments are welcome. Since not many people accept the concept of “cancer chemoprevention” I think it necessary to introduce chemoprevention to you.

自我性别认同和性取向

近来聊起同性恋的话题, 觉得好像很多人对于”性别认同”和”性取向”不太分得清楚, 在此就说说.

 

自我性别认同: 指对自己的性别的认可, 比如认为自己是男性, 女性或者其它非传统观点的性别. 人对自我性别的认同很大程度上是在胚胎发育的某个阶段决定的, 在比较小的程度上可以被后天教育逆转(请注意我是说逆转而非影响), 这就是大多数变性人进行变性的出发点, 因为他们对自己性别的认同跟他们生理的性别不同.

性取向: 指性欲的对象是异性, 同性, 双性或者其它(比如事物). 性取向的决定因素很复杂, 有基因上的因素, 有胚胎发育的影响, 也有后天的影响. 令人惊奇的是, 动物的性行为是如此多种多样, 除了承担繁衍后代的人物, 动物的性行为也在很大程度上基于快感和性欲本身; 而动物基本上没有”道德”约束, 其同性和双性的性行为也没有受到约束, 基本上很常见; 甚至个体在性行为中同时扮演雌雄双性的情况也不罕见. 所以, 有的时候在界定”正常”和”异常”要很谨慎. 有兴趣的可以看看Discovery的节目.

 

需要澄清的是, 自我性别认同和性取向是相对独立的, 或者说, 人对自身性别的认同跟其性取向是两件事. 一个男性, 可以因为自己认为自己是女性而去变性, 但他/她的性取向却不一定会随之改变. 如果要从一个更广泛的角度来看, 福柯(Michel Foucault)的<性史>(Histoire de la sexualité)是不错的参考书.

 

我发现很多人对上述这些都很模糊, 而且喜欢在模糊的情况下做判断(judgement), 所以有必要罗嗦两句. 这于美国一直争论的同性恋婚姻是否合法化的问题, 实在是很难在这么短的篇幅说清楚, 以后再说吧.

癌症研究的基础和临床

很长时间以来, 我一直听到这样的观点: 癌症的基础研究和临床研究脱节, 化疗和放疗的毒性还是如此之大. 其实我承认癌症的基础和临床研究确实有点脱节, 但是并不是想象的那么严重. 很重要的一个因素是药物研发的周期很长, 现在临床上可以使用的药, 可能是基于十多年前的基础研究的成果.

 

就化疗来看, 十年前的药物对肿瘤细胞和正常细胞的选择性很差, 这是有其机理决定的, 因为它们大都是基于肿瘤细胞代谢和分裂很快这个事实的. 但是现在应用的很多抗癌药, 比如erlotinib (tarceva), 基于更合理的作用机理. 其实这十多年来抗癌药的发展已经进步了很多, 乳腺癌的死亡率已经降低了很多.

 

我在”丁香园”的肿瘤版看了很多帖子, 里面发帖的大都是国内医学院的学生, 我感觉他们对临床比较熟, 但是对怎么做好的科学研究还很欠缺, 对基础科学的理解也很欠缺, 这个欠缺是因为他们没有好的指导(他们的老板就不知道怎么做真正的研究), 而不是没有足够的经费(当然经费也是一个问题). 另一方面, 我看到一些美国的研究生, 他们也在做癌症的研究, 很多人比较偏基础, 对癌症的临床缺乏认识, 这是很遗憾的事情, 因为癌症研究的最终目标是治愈疾病, 而不是发现某个蛋白或者基因; 如果对这个最终目标缺乏认识, 那么选择正确的研究方向可能会有点问题, 最终会使整个基础研究的方向有点偏差.

 

所以我觉得translational research还是比较合适的, 就是说, 要避免研究方向脱节.

一点想法, 随便说说.

Points I learned from my boss in qualifier grant writing.

I was really busy on my research project and qualify exam (writing a NIH grant). Here are what I learned form my boss.

1.       Design definitive experiments that can answer important questions

2.       Design experiments to disprove your hypothesis instead of prove it. If you tried different means to disprove your hypothesis and failed, you are proving it.

3.       Less experiments but more control. Control is usually important than experiment itself.

4.       Rescue experiments

5.       Think more rigorously.

Long way to go

I don’t want to talk about this again, just show the statistics.

Although American is still leading the science and technology I don’t feel comfortable on recent atmosphere.

The Figure is Public acceptance of evolution in 34 countries, 2005

Public Acceptance of Evolution, Science (2006), 313, 765 – 766

http://www.sciencemag.org/cgi/content/full/313/5788/765

人们相信的世界和真实的世界

…you young scientists should stick to your data instead of authority; 400 years ago people (Bruno) were executed only because he insisted that the earth moved around the sun.

—-几个月前系里的一位老教授以此作为那节课的结束语.

 

前一阵子, 有人说, 假如大爆炸理论是正确的, 你真的能接受我们存在的宇宙是由一次大爆炸产生的吗? 难道你不认为由神创造这个宇宙更有人情味更容易接受吗? 或者说, 你真的能接受我们存在的宇宙是由那些最简单的粒子经过漫长的时间形成的吗?

 

很高兴有人问这个问题, 因为问题的答案比问题本身更更有意义. 关键的问题在于, 我们不能根据我们的好恶去描述一个真实存在的世界.

 

很早以前, 大家都觉得地是平面的, 一直延伸到远方; 也有认为地面是圆的, 比如毕达哥拉斯和亚里斯多得. 后来随着航海的发展, 人们逐渐发现我们居住在一个”球”上, 尤其是1519年麦哲伦（Megellan）首次环球旅行直接告诉世界地球是圆的. 从最初人们认为地面是平面到现在普遍接受的地球, 大概有好几千年吧. 另一方面, 古代的人都认为太阳, 月亮和其它星星都是绕着地球转的, 人类居住在宇宙的中心. 与麦哲伦同时期的哥白尼（Nicolaus Copernic）提出了日心说, 将人类从太阳系中心搬到边缘. 可是哥白尼一直不能出版他的著作, 在1543年去世. 布鲁诺发展了哥白尼的日心说, 认为太阳也不是宇宙的中心, 被宗教裁判所烧死. 后来伽利略又推广日心说, 以至教皇保罗五世下达了著名的“1616年禁令”，禁止他以口头的或文字的形式保持、传授或捍卫日心说. 1633年因此入狱. 直到1757教廷宣布解除对哥白尼《天体运行论》的禁令；1882年承认了日心学说—-其实我个人觉得他们承认不承认无所谓, 人们对世界人探索永远不会停止.

 

看来人们接受地球是圆的没有那么多阻碍, 而接受地球不是宇宙中心却困难重重: 哥白尼的学说被禁止传播, 布鲁诺被烧死, 康帕内拉被长期打入死牢, 伽利略入狱. 现在看来, 教廷不断被迫承认事实, 比如承认地球不是宇宙中心, 教皇保罗二世承认进化是事实(我实在不明白为什么还有那么多人根据圣经说进化不是事实), 等等.

 

回到一开始的问题, 你能接受现在的宇宙是最初大爆炸的产物(如果是真的)吗? 或者说, 难道这个世界确实由那些最基本的粒子慢慢演化而来的吗? 我觉得问题的根本是: 你能不能接受真实的世界, 能不能接受非人类中心的思想. 过去之所以有地心说和神创论, 除了缺乏科学探索以外, 人类中心的思想是重要原因. 后来的宇宙观和进化论在很大程度上把人来从中心搬开了. 每个人都可以接受或者拒绝任何理论或者思想(在心里), 但是他/她总得面对事实.

信不信史书

故必博学、审问、慎思、明辨，方足以言怀疑。若矜奇炫异，抹杀事实，则好学之士不当尔也。

—-章太炎<史学略说>

 

读史书的时候, 你相信书上说的那些事情吗? 尽信史书不大可能, 可是哪些要质疑, 怎么质疑; 弄清史书上说得某件事情的真伪, 基本上是史学研究者的任务. 这里不说那些细枝末节的考据, 反正我也不懂; 只说大事—史书上记载的那些大事, 你相信多少?

 

历来写史书碰到的第一个问题, 是原始文献的问题, 记录前朝的事, 总要查阅前朝的各种文献, 而这些文献在战乱中又多有遗失; 还有别人写得史书里的事件如何确证取舍, 等等; 我觉得这是”技术”上的问题, 不是真正的问题. 真正影响史书真实性的最大因素, 在于作者本人. 章太炎先生在<史学略说>开篇就讨论史书分类; 而我在此只分两类: 官修史和私修史. 凡由政府组织编写的就是官修史, 过去官修正史是一件大事, 由皇帝下诏开局修史; 而私修史则是由学者自行编写.

 

官修史要受到政府的指导, 或者说压力, 这几乎是不言而喻的. 虽说主持者在编写中有很大的权利, 但历代对前朝总会有一个评价的基调, 在此基调之上写人纪事; 别的不说,近三十年来中学历史课本的变化就是一个投影. 同时, 不论官修史还是私修史, 作者的个人的好恶也往往是核心问题之一. 作者总要在人物列传之后加上一小段评论, 其实这才是作者真正想说的话. 章太炎说:”史家载笔，直书其事，其义自见，本不必以一二字为褒贬.” 历来文人都觉得自己是社稷栋梁, 若是仕途坦荡倒好; 若是命途多舛, 文字中则不免抒发悲愤. 前者如欧阳修, 不仅主持编写<新唐书>, 还私修<新五代史>; 后者如司马迁, 身受宫刑, 在自传中说:“自周公卒五百岁而有孔子。孔子卒後至於今五百岁, 有能绍明世，正易传，继春秋，本诗书礼乐之际？’意在斯乎！意在斯乎！小子何敢让焉.” 在<史记>的<游侠列传>中描写栩栩如生, 文字激荡, 似有不平之意, 史书不该如此. 魏徵主编的<隋书>历来被认为秉笔直书, 不为尊者讳—-难道史书不是本该如此吗?

 

以上举的几个例子, 仅仅是正史, 至于其它就更不必说了. 而且到了现代, 私修史在中国实际上已经不可能. 我没法举出很多具体的例子来说明我们所学过的看过的历史的可信度如何—-即使一件小事, 不同的人都有不同的记忆版本, 由人写的历史就更不必说了. 至于说什么以史为鉴, 其实是说这句话的人应该做的; 而历史总在重复, 人们总在忘却.

 

最讽刺的一点是, 随着年岁增长, 逐渐能看出一点隐讳的东西, 而自己却更多使用曲笔.

Think Deeply

These days I have had some posts on 丁香园bbs, which is for BioMed ppl. In the discussion I feel that many graduate student does not have a scientific way for their research. Also I am working on my qualification, which is to write a NIH grant (pretend that you are going to submit to NIH). When discussing the grant with my boss, he always said: think more deeply.

 

Some posts on 丁香园bbs are lack of scientific point although ther were writen by graduate students or physicians. When we talk about science and all science follows similar way of DOING it. So it is good that we propose and discuss any idea specifically and deeply. Why do we want to do this project, not only because I think it interesting but it has potential application or implication on what; What is a good hypothesis? A good hypothesis is to which the answer is more interesting and important than the hypothesis itself and the answer could raise more questions. How will we conduct this project? what if the hypothesis is proven wrong? Any backup plan?

 

Think deeply and more deeply, think as a scientist.

 

我看中医中药

中国人大都看过中医, 吃过中药, 而我从来没有学过中医, 在这里讲中医中药的问题好像有点班门弄斧的感觉. 不过没关系, 欢迎拍砖, 砖头多了可以盖房子.

 我相信中医中药吗

我当然相信中医, 因为有无数成功治疗的病例让我相信; 如果我得了像偏瘫或者半身不遂这样的病, 我肯定会求助于中医和针灸. 但我又不太相信, 就像大部分人在生病的时候不会首选看中医一样, 因为我觉得很多中药方剂太不明确.

中医中药需要现代化吗

中医和中药当然需要现代化, 更需要正确的研究和发展方法. 我所认为的现代化, 不是用西医的理论来解释中医, 而是用比较科学和严格的方法来发展中医和中药.

中医和西医的比较

好像很多人觉得中医和西医是截然不同的东西, 甚至有人说中医就根本不应该用现代科学的那一套来研究. 我觉得这是误解.

在我看来, 中医和西医在本质上是差不多的: 它们都是从实践中来的, 都是以治愈疾病为目的, 不同的是它们的理论基础和治疗方法(中药和西药). 从这一点来说, 中医和西医应该遵循相似的研究方法和发展方法; 而理论基础和治疗方法并不是决定性的东西. 打个比方, 如果你发现有一种石头磨成粉吃下去能治好乙肝, 而且毒副作用很小, 就算你对作用机理和药物成分一无所知也没有关系, 你照样可以得到无数大奖. 所以我希望听到的是:”大量的临床数据表明这种中药对这几种头痛很有效”, 而不是:”根据什么书上的什么理论和几千年的实践, 这种中药对各种头痛都很有效”. 比如Tegasrod Maleate (Zelnorm)被FDA批准用于严重的女性便秘(IBS-C)的短期治疗, 不是因为药厂知道它的作用机理或者符合什么理论, 而是临床实验的结果表明它只对这种情况有效.

基本上所有的医学都是遵循科学的方法的, 而且必须如此, 因为只有治好病才是最终和唯一的检验方法. 在这一点上不存在中医和西医的区别.

中医中药的问题何在?

第一, 中药需要标准化, 至少要有: 适应症, 副作用和不良反应, 禁忌

比如某种感冒药, 成分里面既有对乙酰氨基酚和扑而敏, 也有其它中药成分, 我最希望看到的是这样的临床实验: A组, 只吃对乙酰氨基酚和扑而敏(与该感冒药同样剂量), B组, 只吃中药成分, C组, 吃这种感冒药, 然后比较这三组感冒患者的反应, 并以这个临床实验的数据为基础来推广这种药.

从市场上来看, 为什么现在西药主导了市场, 并不是这些西药有多好, 或者它们的作用机理很清楚, 而是 (1)这些西药在上市前进行了严格的临床实验, 对于其适应症, 毒副作用等等有明确的数据; (2) 西药是处于一个开放的体系, 不存在什么祖传秘方的问题, 也不一定要符合什么理论(有一些要的机理至今不知道, 但并不妨碍其临床应用), 什么人都可以进行实验.

中药的标准化, 并不一定要弄清每个成分及其作用, 而是要建立一套类似与西药的严格的临床数据的收集统计体系, 明确那些药方对哪些病症有用, 同时明确毒副作用.

另外, 我经常听到这样的观点: 不是中药不好, 而是缺乏好的中医. 这种说法虽然有道理, 却面临这样一个问题: 如果中药的应用依赖于优秀中医, 中药的应用就太局限了. 我不是说不需要优秀的中医, 而是说中药的现代化不能依赖于此. 看看西药的发展趋势, 官方颁布的药物使用越来越详细, 越来越不依赖于某个医生.

第二, 中医的发展不能局限于老祖宗的东西

我不是在讨论几千年传下来的中医理论对不对好不好; 而是在说这么长时间以来, 后人对前人的理论有多少创新和修改. 我相信中医理论很好, 但是我不能接受后人对前人理论的过度依赖. 我不相信现在有什么完美的医学理论, 知识在积累, 理论也在更新—-不要觉得违反传统理论就不能接受—-知识的发展没有界限.

第三, 知识需要共享和积累

典型场景: 某个老中医久负盛名, 专治胃病, 有几种独门秘方, 上门者络绎不绝. 在我看来, 这是中医发展中不健康的一面. 这为老中医的诊断和独门秘方的适应症, 副作用和不良反应, 禁忌症等等只有他一个人知道, 对社会的贡献太有限了, 让更多医生更广泛地使用他的秘方, 才能更好地检验和改进; 让整个医学界分享他的知识和独门秘方(他可以获得更大的经济利益), 他才能真正对胃病治疗的知识积累做出贡献, 让所有人受益. 中国对知识产权的保护还很不足, 但只有知识共享才能对中医中药的发展有帮助, 门户之见只能损害中医领域. 现代医学发展的每一个进步, 都不可能保密的(但可以专利), 都对整个人类健康做出贡献, 很难想象如阿司匹林和青霉素这样的药, 如果也是祖传秘方, 怎么能让全世界的人都受益呢?  欧美的每一个新药, 尽管有很多缺点, 但所有已知的信息都必须公开, 同时也接受医生进一步的检验, 这样才是良性发展.

有好多次跟人争论中医中药的问题, 总觉得自己说不到点子上. 写下来, 其实是让自己更清楚一些.

Translational research

Laboratory-based investigations into the nature of cancer cells and clinical efforts to control cancer often seemed to inhabit separate worlds. —- Harold Varmus, Science, 312, 1162 (2006).

 

It is true that during the past 50 years basic scientific research (bench work) contribute much less to clinical cancer therapy (bed side) than other diseases. The reason partly lies on gap between physicians and scientists. Physicians and scientists say different languages, so we need to translate between them, which is Translational Research: bidirectional research between basic science and clinical therapy. Both basic science and clinical therapy provide basis and give future directions to each other.

 

As my research going on I realize the importance of translational research, not because we are doing that, but it is the way we should do to cure cancer.

科学是什么

We are sicientists, we should fight back!—-上次来做报告的大牛说的.

I am a scientist, I work for science and human health.

 

本来不该写这种科普的东西, 可是近来跟不少人讨论科学和宗教的问题, 也看到很多人攻击科学和科学研究, 心下不平. 令我惊诧的是, 好多人(包括很多理工科的学生)都对科学有很大的误解. 我觉得有必要写点东西(我自己的理解), 把这些问题说清楚(虽然前人说过无数次). 如果你功力深厚, 不必浪费时间读, 或者欢迎指正补充; 如果我写的东西能消除你的误解, 那我的努力就没有白费.

 

 

科学精神和科学研究

 

在我看来, 质疑是科学精神的核心, 证伪是科学研究的核心.

 

质疑就是对任何东西都不盲从, 不迷信. 哥白尼和布鲁诺的伟大, 不仅仅在于他们提出的宇宙观, 而在于他们敢于质疑被认为是神圣的东西. 看看科学史上的重大发现, 大都是推翻了前人的东西, 或者实现了通常认为不可能实现的.

 

为什么我不说科学研究的核心是实验, 因为实验是证伪的方法. 基本上科学研究的方法是提出假设—证伪—提出新假设—证伪的循环. 从逻辑上说, 绝大部分科学的假设/定理都不可能通过实验完全证实, 因为你不可能穷尽世上所有的东西来测试这个假设/理论, 只能试图从各个方面去证伪. 如果没有办法被证伪, 那么这个假设/定理暂时是被认为是对的. 这才是科学研究的基本方法: 不要试图去证实你的假设, 而要设计实验从各种方面试图去推翻你的假设, 如果你的假设无法被推翻, 那么它应该比较可信.

 

有人说: 物理学的一些定理无法证明, 凭什么就要信它? 那些物理学家相信这些定理也不是理性的. 这个问题需要认真对待, 否则确实有些人不明白. 比如热力学第二定律无法被证明, 为什么我们要用它作为热力学的基础? 因为在目前的尺度上, 热力学第二定律是符合事实的, 没有被事实推翻过, 我们就认为它暂时正确, 作为热力学的基础; 当然, 你可以不同意并试图通过实验推翻它, 如果你做到了, 那么它就被推翻了(估计至少是诺贝尔奖).

 

什么是不可证伪的? 讲个故事: 三个秀才进京赶考, 出发前找一个算命先生问能否考取. 算命先生对他们三个伸出一根手指头, 什么话也不说—-这就是不可证伪的, 因为这根手指头可以对付所有的考试结果.

 

科学是鼓励质疑和证伪的(这是科学和宗教或者迷信的本质区别, 所以我非常反对有人用宗教信仰来干涉科学的事实). 如果你能合理地质疑前人的东西, 成功地证伪前人的理论并用自己的理论代替, 那你就成名了—-没有任何一个科学的定理是神圣的. 所以当伽利略只需一个实验就可以推翻亚里士多得的理论; 而量子力学要经过漫长的争论和实验才能被科学家广泛接受, 绝不是某个人说了算的(即使爱因斯坦反对).

 

经常有人说, 科学也不能解释所有的现象—-当然不能! 但是, 在能够解释这些现象以前, 用超自然的或者神创的观点来解释是非常有害的, 因为我们应该努力去接近和发现真理, 而不是麻醉和欺骗自己.

 

 

科学和数学

 

严格说来, 数学不属于科学的范畴.

 

以几何为例. 几何起源于生产生活, 然后由一些数学家以几个公理为基础构建的一个空间规则(最早是欧式几何), 并且衍生出很多定理. 从本质上说, 几何不必跟现实相符合, 而是现实比较接近(欧式几何的空间规则), 就用了. 比如像黎曼几何的空间规则就跟欧式几何不一样, 它有另外的用处. 基本上绝大部分的数学理论都是如此.

 

有人说: 你凭什么说存在绝对平行的平面? 凭什么几何的那些公理就该相信? 相信那些公理不就像信仰一样吗? 其实几何的公理是设定的, 是这种几何的空间规则的基础, 没有必要一定要在现实中存在—-只不过人们觉得这种几何的空间规则可以用来解决这些问题, 就用了. 所以用数学公理不能被证明来攻击科学是没有意义的.

 

 

进化论

 

进化是事实, 而试图对进化现象的解释就是进化的理论(有很多种). 对进化论的攻击之一就是: 有这样那样的事实无法用进化论解释, 所以进化论是错的—-这种说法多么荒谬: 这世上哪有完美的科学理论, 但是我们都在努力向真理靠近. 进化不是由某个人说的, 也不是由某一个化石确定的, 而是无数的事实积累得出的结论. 生物学家从环境, 物种自身, 分子生物学等等方面来研究进化的过程是怎样的, 遵循什么样的规律, 因此有了种种不完善的学说. 如果因为这些学说不完善就否定进化, 那就相当于因为不能造出完美的房子就因此不造房子一样愚蠢. 还有一些人, 凭着对生物学和化学的一知半解, 就跳出来说进化是不可能的—-too simple, sometimes naïve啊. 科学家们, 你们应该站出来反击啊. 还有人说, 进化是存在的, 但完全是有神安排的, 而人无法理解神—-这种理论无法被证伪, 既不能证明它错, 也不能证明它对, 基本上跟废话没什么区别, 可以存在信仰中, 但是不应该用来干涉科学.

 

 

科学和信仰

 

科学就是科学, 信仰就是信仰, 不要互相干涉. 任何人要信仰任何宗教都是自由的, 我尊重每个人的宗教信仰; 但我反对任何人要用自己的信仰来干涉科学. 科学的任务是发现事实和事实背后的规律, 不管这些事实和规律是人们喜欢的还是痛恨的. 有不少教会保守人士认为科学发现的事实冒犯了他们的信仰, 于是就要反击. 我觉得任何理性的怀疑/质疑/反思都是好的, 但有多少人是理性的呢. 1600年布鲁诺被教会烧死, 仅仅因为他说太阳不是绕着地球转; 现在的科学家没有那么危险了(连前任教皇都承认进化是事实), 但科学家们永远都不能大意, 人们总是非理性的.

 

 

“让上帝的归上帝, 恺撒的归恺撒”

为什么做研究

Academia trains its graduate students and postdoctoral fellows to be scientists but then requires that, as faculty members, they operate like the managers of small businesses.

—— Gerald M. Rubin  in <Janelia Farm: An Experiment in Scientific Culture>

Biology used to be an art, now it’s about money, power and politics.

—— Salk Institute的一个大牛说的, 忘了名字

 

 

为什么要做科学研究? 有些科学家可能会说:”满足人类对未知世界的好奇心”. 但是他们在申请经费的时候绝对不会这么说, 相反, 即使他们知道自己做的研究毫无用处, 也会不遗余力地说这些研究多么有用, 对社会和国家有多大贡献. 事实上, 纯粹为了满足人类的好奇心而进行的研究是极少的, 绝大部分的科学研究是”有用”的.

 

如果换一个问题: 为什么这个社会可以投入越来越多的财力物力来支持科学研究, 为什么科学研究可以成为职业? 答案很简单, 科学技术是生产力嘛. 这就是为什么国家和社会可以投入这些财力物力来支持科学研究, 因此科学研究可以成为职业, 而不是像刚开始那样, 完全是根据科学家的兴趣.

 

既然这样, 学术道德的是什么就很清楚了. 学术道德绝不仅仅是由一些正直的科学家规定并且维持的规矩, 而是学术界为了保持社会持续的支持而必须坚持的规矩. 如果某些人用自己的钱研究自己感兴趣的东西, 既不需要社会的支持, 也不需要被承认, 仅仅是满足自己的好奇心, 其实他的行为是跟学术道德无关的, 即使他做的是科学研究. 但是, 当科学家需要社会持续地投入来支持研究的时候, 科学家的团体就需要向社会表明这些研究是有价值的, 得到的经费被正确地使用了. 比如像我们这些人地研究都是NIH支持的, 而NIH要向国会(政客)证明这些经费被正确且有效率地使用了, 而且还不够, 还要更多钱. 这就是现代科学研究地运行模式.

 

所以你没法抱怨很多教授脱离具体的科研工作, 这是没办法的事: 教授的主要人物是成功地申请经费, 支持自己的研究, 所以不可能完全做那些满足好奇心的东西, 也不可能很深入研究. 这就是现代科学的悖论: 经过漫长的研究生和博士后的训练, 科学家成为教授后却要做非科学的事情.

 

近来看了不少评论文章, 有感而发.

人类, 肿瘤

昨天跟老婆聊天, 她说, 人类对于这个自然界, 就像肿瘤对于人体一样. 我甚以为然.

 

肿瘤从正常细胞变化而来, 通常可以无限制的分裂和繁殖, 逐渐形成新的组织, 不断侵占其他细胞/组织/器官的空间, 无法跟其它细胞/组织/器官”合作”, 耗费越来越多的养分和能量, 同时还会转移到其他组织/器官, 破坏人体正常机能, 最终导致死亡.

人类从没有文明的动物进化/分化而来, 没有什么动物可以跟人类抗衡. 人类活动的区域越来越大, 不断破坏自然环境, 屠杀野生动物, 直接和简介导致野生动物死亡和灭绝, 消耗的能源越来越多, 地球上没有一个地方没有人类的痕迹, 不知道自然界还能让人类折腾多久.