旧瓶新酒

我在以前的一篇短文<我看中医中药>里说, 医学研究的根本目的是治愈疾病, 而不是提供看上去很酷却不能解决问题的概念或者产品. 随着生物医学研究的深入, 更多的疾病机理被揭示, 同时基于这些机理, 新的疗法和药物被成功的研究出来. 以癌症为例, 随着人们对癌症的认识逐步深入, Gleevec, tarciva这些通过抑制某些蛋白而杀死癌细胞的药物被研制并且广泛应用. 基于这些药的治疗通常称为靶向治疗(targeted therapy). 而靶向治疗所面对的敌人是非常复杂的.

 

我只能简短地提一下癌症的复杂性. (1) 癌症不是单一疾病, 而是一大类疾病的总称, 不同的癌症区别非常大, 即使是某一个小的分类, 比如肺的腺癌, 在不同病人身上也有很大不同. (2) 正常细胞转变为癌细胞之后, 整个细胞的生长机制都会有变化, 而不仅仅是一些蛋白表达量的变化. (3) 肿瘤不是单一细胞组织, 同一个肿瘤内的不同的细胞对药物的敏感性差别很大. (4) 肿瘤即使被手术成功切除, 剩余的正常组织有很高的复发率, 因为那些组织已经开始癌变了. 科学家和医生已经认识到癌症的复杂性, 但是大量的从事基础研究的科学家仍然小看了这样的复杂性. 相对于癌症的复杂程度, 人们对癌症的生物学还是知之甚少. 在这样一个背景下来回顾和评价癌症治疗可能更有意义.

 

早期的癌症化疗, 大体上是基于肿瘤的代谢高于正常组织这一特点, 所以选择性很差, 毒性很强, 因此才有”即使化疗成功, 半条命也没了”这样的说法. 现在广泛应用的靶向治疗, 大体上基于癌细胞的一些蛋白表达量异于正常细胞的表达量,抑制某一种在癌细胞里过量表达的蛋白, 比如EGFR, VEGFR, sHh, 等等. 各大药厂也在进行类似的研究, 基本模式是: 又生物学研究找到一个合理的药物靶点(drugable target), 通常是在癌细胞里过量表达的某个蛋白, 再根据这个蛋白的结构设计小分子化合物来一直这个蛋白, 通过细胞和动物实验筛选出有效的先导化合物(lead coumpond), 如果一切顺利, 就进行临床试验; 如果临床试验表现出这个化合物有效并且毒副作用可以接受, 这个化合物就可以作为药物上市了. 这样的研究模式对于一些机理不太复杂的疾病通常是可行的; 但对于癌症, 由于上一段提到的复杂性, 有很高的失败率. 除了疗效以外, 药物的毒性也是临床试验失败的主要原因之一.

 

我把上述的针对癌症的药物研发的思路成为还原论的方法. 还原论在一定程度上是有效的, 因为多数大问题的解决都必须分解成很多小问题. 但是还原论的方法并不是解决问题的唯一方法, 针对某一些蛋白来设计药物的的方法, 也不一定就是最好的研究思路. 在癌症治疗和预防上, 另外一些研究思路成功的例子也不少. 我要提两个例子.

 

一个例子就是我上一篇短文<A successful trial of cancer chemoprevention>里提到的, 低剂量的Difluoromethylornithine(二氟甲基鸟氨酸)和Sulindac(舒林酸)组合可以使肠癌的高危人群(比如手术切除过肠癌的病人)复发的比例大大降低. 在这个例子里面, 这两种药都不是用新方法研究出来的药, 他们也不是特异性的针对某个蛋白的药; 这两种药单独使用没有明显疗效. 在这种情况下, 低剂量的组合用药对防治肠癌复发能有如此显著效果, 说明这也是一种合理的研究思路. 要说明的是, 这个组合用药和低剂量并不是运气, 在临床试验之前有大量的动物实验为基础, 同时还有以前这两种药单独使用的大量的临床数据. 以此为基础, 加上研究者的努力, 这样一个在癌症的化学预防(cancer chemoprevention)领域有里程碑意义的工作就完成了.

 

另外一个例子是一个还未成功的例子. CDDO(2-cyano-3,12-dioxoolean-1,9-dien-28-oic-acid)及其衍生物正在作为一种抗癌药进行广泛测试, 包括临床二期实验. CDDO及其衍生物是Michael Sporn根据oleanolic acid (齐墩果酸, 天然化合物)的结构设计的. 在设计的时候, Michael Sporn并不知道CDDO能否特异性的抑制某一类蛋白(现在也不知道), 只是根据齐墩果酸的特点和一些我所不知道的信息设计的(希望我在离开这里以前能向他请教一二). 在广泛的动物实验和临床试验中, CDDO及其衍生物表现出很好的疗效和比较低的毒性. 按照当前的思路, 如果不知道机理就没法设计药物, CDDO及其衍生物可能根本不会问世. 虽然还没有最后成功, CDDO也是一个很好的例子—-还原论的研究方法不是唯一的手段. 多说两句Michael Sporn, 这个很有性格的老头今年75岁了, 还是全职的教授, 每天都来上班; 他是癌症化学预防(chemoprevention)的奠基人之一, 也是TGF-β信号通路的发现者之一. 这两个成就已经足够让他功成名就了. CDDO及其衍生物的研究是后来Michael Sporn的研究重点, 他想对癌症的治疗做一些直接的贡献. 对于这样一个有性格的老头, 我还是很佩服的.

 

从上面两个例子可以看出来, 不论是新的疗法(利用现有药物), 还是研发新药, 多种思路是必须的. 更重要的是, 组合和优化用药是临床研究者的责任, 或者更广泛地说, 是translational research(我不知道中文怎么翻译)的目的, 因为这种组合和优化用药不是盲目的, 而是基于基础研究数据.

 

同样, 我在过去的短文里经常提及药物组合治疗(combination therapy)和tailared therapy, 就是因为单一药物的治疗常常不能令人满意. 而药厂因为利益的原因, 经常不愿意支持组合治疗和tailared therapy, 所以发展这些治疗策略的任务就落在医生和科学家肩上了. 我跟两种科学家都有很多交流. 医生, 尤其是临床医生, 和基础生物学家之间的思维方式的差别, 其实跟化学家和生物学家之间的差别一样大, 几乎像在说两种语言, translational research因此得名. 同样, 制药工业和学术界包括医学界, 代表不同的利益, 长期以来形成了不同的研究思路和策略; 有没有什么办法, 像translational research这样, 让两者为了相同的目标(治愈疾病)更好的互相促进?